Использование D-пеницилламина в лечении заболеваний

13 Июня в 20:30 1022 0


D-пеницилламин (купренил, троловол, металкаптаза, дистамин и др.) представляет собой b,b-диметилцистеин и является одним из продуктов гидролиза пенициллина. Механизмы его терапевтиче­ского эффекта при ревматоидном артрите пока выяснены не пол­ностью, хотя установленные в экспериментальных условиях биоло­гические свойства D-пеницилламина весьма многообразны: тормо­жение синтеза коллагена, повышение диссоциации крупномолекулярных белковых комплексов, угнетение ряда ферментов, участие в реакциях сульфгидрильнодисульфидного обмена.

Препарат свя­зывает ионы многих металлов (наиболее стойкие комплексы образуются с ионами ртути, свинца, никеля и меди). В соответствии с этим препарат успешно применяется при отравлениях ртутью и свинцом и у больных болезнью Вильсона—Коновалова, при кото­рой основное значение приобретает связывание меди. С железом он образует менее стойкие комплексы и не уменьшает ни запасов железа в организме, ни уровень сывороточного железа. Кальций D-пеницилламином не связывается. Имеется ли связь перечислен­ных свойств препарата с его лечебным действием при ревматоидном артрите, остается неизвестным.

Непосредственного противовоспалительного действия он не оказывает.

Наблюдаемое уменьшение титра РФ после лечения D-пеницилламином и вызываемое последним снижение стабильности некото­рых белковых молекул привело ряд авторов к предположению о том, что терапевтический эффект препарата зависит от прямого расщепления или торможения синтеза РФ. Это мнение, однако, опровергается тем, что терапевтические концентрации D-пеницилламина в биологических жидкостях в сотни раз меньше, чем необ­ходимые для диссоциации РФ. Кроме того, титр РФ нередко оста­ется сниженным в течение нескольких месяцев после отмены пре­парата, что исключает его прямое воздействие на молекулу иммуноглобулина и указывает на опосредованное влияние, отмечамое только у больных с клиническим улучшением.

Ранние экспериментальные исследования влияния D-пеницилламина на иммунную систему были очень разноречивыми. По дан­ным разных авторов, оказывалось, что препарат способен как повы­шать иммунные реакции, так и снижать их либо не оказывать заметного влияния. В качестве возможного доказательства иммуностимулирующего действия указывалось, что при длительном на­значении препарата обезьянам у них наблюдалась гиперплазия лимфоидной системы, хотя в действительности это может быть результатом иммунизации животных веществом, обладающим гаптенными свойствами (подобно описываемым ниже иммунопатологическим синдромам у человека при лечении D-пеницилламином).

Некоторые экспериментальные работы довольно определенно ука­зывают на его умеренное иммунодепрессивное действие. В част­ности, I. Hunneyball и соавт. (1978) показали, что длительное на­значение D-пеницилламина кроликам приводит к значительному снижению гуморальных и клеточных иммунных реакций. Наиболее интересны исследования эффекта препарата на митогенную стиму­ляцию лимфоцитов, в которой участвуют как собственно Т-лимфоциты, так и моноциты. Было установлено, что D-пеницилламин тормозит эту реакцию за счет угнетающего влияния на Т-хелперы (в отличие от препаратов золота, оказывающих суммарный ингибирующий эффект благодаря избирательному влиянию на функ­цию моноцитов). На функцию моноцитов и В-клеток он заметно не действует.

Для реализации иммунодепрессивного эффекта D-пеницилламина в рассмотренной системе необходимо присутст­вие ионов меди. Препарат выпускается в виде таблеток или капсул по 150, 250 и 300 мг и назначается только внутрь (желательно после еды) в один или несколько приемов. Его фармакокинетика изучена срав­нительно плохо. Считается, что из кишечника всасывается 60—70% принятого пеницилламина. Около 35% несвязанного препа­рата циркулирует в биологических жидкостях, причем часть его оказывается связанной с тканями, откуда постоянно пополняется содержание в сыворотке крови. Выделяется с калом (прежде всего невсосавшаяся часть) и с мочой в виде метаболитов и комплексов с цистеином и медью.

D-пеницилламин в ревматологии применяют в основном при активном ревматоидном артрите. Дополнительными показаниями ряд исследователей считают наличие высокого титра РФ, ревматоидных узелков, васкулитов, синдрома Фелти, ревматоидного пора­жения легких.

Имеются сообщения о лечебном эффекте D-пеницилламина при ревматоидном артрите у детей. Сообщалось даже о возможно­сти восстановления структуры кости у детей с серопозитивным вариантом заболевания.

Начальная суточная доза у больных ревматоидным артритом, как правило, составляет 300 мг. При отсутствии лечебного эффек­та она каждый месяц повышается на 150 мг, составляя, таким об­разом, 450—600 мг. Если в период приема определенной дозы до­стигнуто клиническое улучшение, то в дальнейшем повышать ее не следует. Максимальная суточная доза не должна превышать 600 мг. Прежние схемы лечения с использованием больших доз (до 1200—2000 мг) теперь не используются, так как результаты длительного применения D-пеницилламина по 600 и 1200 мг/сут оказались одинаковыми, а число осложнений с увеличением дозы заметно возрастает. В последние годы появилась тенденция прово­дить терапию необычно малыми дозами — по 50—150 мг/сут.



В случае успешной терапии улучшение обычно наступает через 1½—3 мес, реже — в более ранние сроки. Больным с явным ле­чебным эффектом и хорошей переносимостью D-пеницилламин следует назначать длительно, а при развитии устойчивой клиниче­ской ремиссии нужно попытаться уменьшить дозу. Отсутствие эф­фекта в течение 4—5 мес побуждает отменить препарат.

По частоте развития улучшения (и тем более ремиссии), его выраженности и длительности D-пеницилламин заметно уступает препаратам золота. Кроме того, D-пеницилламину нередко свой­ственна так называемая вторичная неэффективность: развившееся в первый период улучшение в последующем сменяется стойким обострением ревматоидного процесса, несмотря на продолжаю­щуюся терапию.

В связи с этим мы за последние годы сравнительно редко используем D-пеницилламин при ревматоидном артрите, назначая этот препарат только в тех случаях, когда невозможно применение кризанола.

Препарат с успехом применяют также для длительного лечения кожных поражений у больных системной склеродермией. По-видимому, единичные сообщения 50-х годов о лечебном эффекте пени­циллина при склеродермии объясняются тем, что в действительно­сти терапевтическое действие у соответствующих больных оказы­вал D-пеницилламин — один из метаболитов пенициллина. Склеродермические поражения внутренних органов поддаются терапии D-пеницилламином значительно хуже, а у ряда больных прогрес­сируют на фоне его назначения.

Побочные реакции терапии встречаются в 30—40% случаев и часто бывают серьезными. К ним относятся аллергические зудя­щие сыпи и поражения слизистых оболочек, тошнота, рвота, поте­ря аппетита, извращение вкусовых ощущений, признаки гиповита­миноза В6, холестатическая желтуха, симптомы поражения почек (прежде всего протеинурия, реже микрогематурия, у отдельных больных явный нефротический синдром), выраженные цитопении (до развития агранулоцитоза и аплазии костного мозга), редко алопеция и доброкачественное увеличение молочных желез.

Име­ются единичные наблюдения тяжелых аутоиммунных синдромов, напоминающих ревматоидный артрит, СКВ, миастению, синдром Гудпасчера. Вероятным механизмом их возникновения считают комплексирование D-пеницилламина в качестве гаптена с собст­венными компонентами — межэндотелиальным матриксом (при синдроме пемфигуса) и ацетилхолином (при миастении). Соче­тание разных аутоиммунных синдромов у одного больного привело к предположению о возможном «срыве» иммунной толерантности под влиянием этого препарата. Описаны также единичные случаи смертельного облитерирующего бронхиолита. При первых призна­ках осложнений (кроме расстройств вкуса, которые иногда про­ходят спонтанно через 5—6 нед на фоне продолжающегося лече­ния) препарат необходимо отменить.

Отмечено, что у лиц старше 60 лет переносимость D-пеницилламина хуже: в частности, депрессия костного мозга развивается чаще. Частота и тяжесть побочных явлений при назначении этого препарата зависят не только от дозы, но и от заболевания, по по­воду которого проводится терапия. Так, при ревматоидном артри­те осложнения более часты и серьезны, чем при болезни Вильсо­на — Коновалова, хотя для лечения последней D-пеницилламин применяется дольше и в больших дозах. Особенно плохо он пере­носится при серонегативном ревматоидном артрите.

Противопоказаниями к назначению D-пеницилламина служат заболевания почек, беременность и резко выраженные цитопении. Хотя существуют единичные описания врожденных дефектов, свя­зываемых с лечением матерей в период беременности, тератогенный эффект препарата не является облигатным. Среди 27 женщин, принимавших его по поводу ревматоидного артрита при цистинурии в течение всей беременности или в первом триместре, у 26 ро­дились нормальные дети, а у 1 новорожденного имелся небольшой дефект межжелудочковой перегородки [Lyie W., 1978]. При болез­ни Вильсона—Коновалова больные вообще не прекращают лечения во время беременности и рожают нормальных детей; в этот период рекомендуется лишь дополнительный прием витамина Be [Walshe J., 1977].

Непереносимость пенициллина не является истинным противо­показанием к назначению D-пеницилламина, но в отношении та­ких больных следует проявлять большую настороженность.

Сигидин Я.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология