Иммуногенетическая предрасположенность

04 Июня в 10:27 731 0


С помощью современных генетических методов изучены аминокислотные последовательности гипервариабельных участков молекул. ГКГ и получены доказательства их участия в предрасположенности к развитию ревматических болезней и продукции аутоантител с определенной специфичностью. За исключением анкилозирующего спондилита и близких серонегативных спондилоартропатий, связанных с носительством HLA-B27 ("болезни круга HLA-B27"), все остальные аутоиммунные ревматические заболевания ассоциируются с определенными гаплотипами HLA класса II или молекулами ГКГ класса III (T. A. Dalton и J. C. Bennett, 1992).

Установлено, что гипервариабельная область β1 домена, который, как предполагается, непосредственно контактирует с процессированным антигеном, обладает выраженным полиморфизмом.

80-90% больных РА являются носителями HLA-DR1 или одного из трех вариантов HLA-DR4 (Dw4, Dwl4, Dwl5). Эти гаплотипы имеют очень сходные аминокислотные последовательности (эпитопы) в гипервариабельном участке DRβ1 в положении 65-74. Имеется определенная связь между носительством HLA-DR4 и тяжестью РА, гиперпродукцией РФ, нарушением функции легких и быстрым развитием эрозивных изменений в суставах.

Носительство HLA-DR3-y больных РА ассоциируется с развитием побочных реакций при применении солей золота. Предполагается, что при СКВ носительство тех или иных антигенов ГКГ в большей степени коррелирует не с самим заболеванием, а с продукцией определенных типов аутоантител (F. C. Arnett и J. D. Reveille, 1992).
С4 нулевой аллель (C4*QO) обнаруживается у 50-80% больных СКВ и дает относительный риск, равный 3.
дефицит С4А (C4A*QO, *QO) выявляется у 10-15% больных СКВ и у 2-3% -в контроле (относительный риск 17).

При этом практически все больные с полным дефицитом N4 страдают СКВ или близкими аутоиммунными заболеваниями. Кроме того, частичный дефицит С4А и/или С4В ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями, такими, как хронический активный гепатит, диффузный токсический зоб, синдром Шегрена, синдром Шенлейна-Геноха, инсулинзависимый сахарный диабет.

Необычный вариант N4A 2.9 (С4ВЗ) с высокой частотой встречается при РА и находится в неравновесном сцеплении с HLA-DR4. Приблизительно 75% лиц с гомозиготным С2 дефицитом имеют волчаночноподобный синдром или другие аутоиммунные заболевания, включая ДМ/ПМ или васкулит. Предполагается, что повышенный риск аутоиммунной патологии у больных с дефицитом компонентов комплемента связан с нарушением клиренса иммунных комплексов.

Обсуждается значение генетического полиморфизма цитокинов в развитии ревматических болезней. Имеются данные о том, что особенности полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК гена ФП-а у NZBxNZW F1 мышей коррелирует с синтезом ФНО-а и развитием нефрита (C. D. Jacob и H. O. McDevitt, 1988).



Полиморфные замены в промоторном участке гена ФНО-а ассоциируются с "аутоиммунным гаплотипом" HLA-A1, HLA-B8, HLA-DR3 (L. J. Abracham и соавт., 1993), носительство которого отмечено при нескольких аутоиммунных заболеваниях. Некоторые аллели ФНО-а и полиморфизм промоторных участков гена ФНО-а ассоциируются с развитием СКВ (M. P. Bettinotti и соавт., 1993) и синтезом антител к Ro-.

Другим важным генетическим элементом является группа генов, кодирующих синтез ИЛ-1 а/р и антагониста ИЛ-1 рецептора, которые локализованы на длинном плече второй хромосомы. Отмечена связь между полиморфизмом ИЛ-1 генов и развитием СКВ (A. I. F. Blakemora и соавт., 1993), ювенильного хронического артрита (T. L. McDowell и соавт., 1993), ССД.

Наряду с ГКГ важную роль в предрасположенности к аутоиммунным ревматическим болезням играют гены ТКР, кодирующие синтез иммуноглобулинов и гены, связанные с половыми гормонами.

Роль генетических факторов в развитии аутоиммунных болезней (по D. A. Carson, 1992)

Гены ГКГ

Селективное связывание аутоантигенных пептидов; экспансия аутореактивных Т-клеток; делеция Т-клеток, контролирующих инфекцию

Гены ТКР

Увеличение количества аутореактивных Т клеток; снижение способности контролировать инфекцию, индуцирующую аутоиммунную патологию

Гены иммуноглобулинов

Нарушение презентации аутоантигенов; дефекты анергии; увеличение синтеза аутоантител

Гены, кодирующие процессинг антигенов и транспорт пептидов

Недостаточная экспрессия молекул ГКГ, предотвращающих периферическую анергию; нарушение процессинга аутоантигенов

Гены комплемента

Нарушение клиренса иммунных комплексов

Гены, связанные с полом

Иммунные эффекты половых гормонов

Гены цитокинов

Иммунные эффекты цитокинов

Гены стрессорных белков

?

Гены HLA-B ассоциированных транскриптов

?


Е.Л. Насонов

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология