Иммунный ответ

04 Июня в 10:09 830 0


Иммунный ответ включает в себя 3 основные фазы:
1) фазу распознавания, во время которой макрофаги и лимфоциты реагируют с чужеродным антигеном (или аутоантигеном);
2) фазу активации, заключающуюся в клональной пролиферации и дифференцировке лимфоцитов, распознающих соответствующие антигены;
3) эффекторную фазу, которая приводит к элиминации чужеродного агента из организма.

Нормальный иммунный ответ и формирование генетически детерминированной предрасположенности к развитию воспалительных ревматических болезней определяется генами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).

ГКГ включает несколько сотен индивидуальных генов, которые кодируют экспрессию антигенов систем HLA человека (Human Leukocyte Antigen). Гены ГКГ занимают около 1% короткого плеча шестой хромосомы человека, включая 3000 kb ДНК.

Система HLA и её продукты в соответствии со структурными и функциональными свойствами разделяется на классы. К классу 1 относятся HLA-A, -В и -С локусы и их серологически определяемые антигены. В локусе А установлено 24 специфичности, в локусе В — 52 специфичности, в локусе С — 11 специфичностей. Класс II включает специфичности, кодируемые HLA-DR, -DQ, -DP, -DN и -DO генами. К классу III относятся гены, кодирующие белки системы комплемента Bf, С2, С4, гены цитокинов (ФНО, ИЛ-1 а/р, антагонист ИЛ-1 рецептора), стрессорных белков (Hsp70). В центромерной части В-локуса обнаружено 5 добавочных генов, которые получили название "В-ассоциированные транскрипты". Предполагается, что эти гены составляют семейство класса IV ГКГ (Bodmer W. A.).

Антигены классов I и II ГКГ являются гликопротеинами и имеют доменную структуру. Антигены класса 1 присутствуют на мембранах всех ядерных клеток и тромбоцитов. Они состоят из субъединиц "тяжелых" цепей, соединяющихся с клеткой посредством трансмембранного гидрофобного "хвоста", и внеклеточных гидрофильных участков, составляющих 3 домена (а1,-2,-3). Тяжелые цепи нековалентно ассоциируются с р2-микроглобулином — неполиморфным белком, гены которого находятся вне пределов ГКГ. (а-1 и а-2 домены весьма полиморфны и имеют детерминанты, специфичные для каждого индивидуума.

Антигены класса II состоят из двух нековалентно связанных цепей, образующих а/р гетеродимер. Антигены класса II в норме экспрессируются только на так называемых антигенпрезентирующих клетках (АПК), функцию которых выполняют макрофаги, моноциты, дендритные клетки, В-лимфоциты, клетки Лангерганса, купферовские клетки, активированные Т-лимфоциты и, вероятно, эндотелиальные клетки (ЭК). Аминотерминальные домены а/р цепей обладают выраженной гипервариабельностью, которая определяет полиморфизм молекул класса II ГКГ.

Важной функцией молекул ГКГ класса I и II является связывание и представление (презентирование) процессированных пептидных фрагментов чужеродных молекул для распознавания Т-лимфоцитами (более подробно механизмы "процессинга" антигенов будут рассмотрены ниже). При этом только клетки, имеющие одинаковый тип молекул ГКГ, могут реагировать друг с другом; этот феномен получил название "ограничение" (рестрикция) по ГКГ. Установлено, что процессированные пептидные фрагменты находятся как бы в "полости", образованной полиморфными аминокислотными остатками, составляющими гипервариабельные участки молекул ГКГ, и лишь в такой форме способны связываться с клонотипическими антигенными рецепторами Т-лимфоцитов (ТКР).

Таким образом, в отличие от иммуноглобулиновых молекул В-лимфоцитов, которые способны непосредственно реагировать с антигенами, особенностью Т-клеточного иммунного ответа является необходимость образования тримолекулярного комплекса, состоящего из молекулы ГКГ, процессированного антигенного пептидного фрагмента и ТКР. Кроме того, имеются различия в стабильности связывания пептидов с тяжелой цепью молекулы класса I или гетеродимером класса II ГКГ (K. Dormair и соавт., 1991).

Молекулы класса I образуют комплекс с цитозольными и ядерными пептидами, состоящими примерно из 9 аминокислотных остатков, который распознается специфическими рецепторами CD8+ цитотоксических Т-лимфоцитов, Молекулы класса II ГКГ связывают пептиды, происходящие из мембранных белков (в том числе других молекул ГКГ), которые состоят из 10-34 аминокислотных остатков (T. Elliot и соавт., 1990), и распознаются CD4+ хелперными Т-лимфоцитами.

Существование аллельных форм HLA оказывает выраженное влияние на характер иммунного ответа. Во-первых, различия аминокислотной последовательности молекул HLA может приводить к селективному связыванию процессированных антигенных фрагментов только с определенными аллелями ГКГ. Этот процесс получил название "селекции детерминанты". Во-вторых, молекулы ГКГ оказывают влияние на "репертуар" ТКР в период созревания иммунной системы. Полагают, что молекулы ГКГ принимают участие в селекции Т-клеточных клонов, экспрессирующих определенный тип ТКР. Этот процесс позитивной и негативной селекции, с одной стороны, определяет направленность иммунного ответа к собственным молекулам ГКГ, а с другой — формирование толерантности к собственным антигенам  (аутоантигенам).  Его  развитие  связывают с презентацией аутологичных антигенных фрагментов собственными молекулами ГКГ в период раннего онтогенеза.



Итак, в процессе Т-зависимого иммунного ответа антигенные пептиды, ассоциированные с молекулами класса II ГКГ, экспрессирующимися на мембране АПК, реагируют с ТКР CD4+ Т-лимфоцитов, обладающими свойствами Т-хелперов. ТКР состоит из двух пептидных а и в цепей (с молекулярной массой примерно 45 kD), которые имеют вариабельные и константные участки и образуют комплекс с другим мембранным белком, определяемым как CD3. Небольшая популяция Т-лимфоцитов экспрессирует другой тип ТКР, состоящих из полиморфных цепей у/о типа. Полагают, что Т-лимфоциты, имеющие этот тип ТКР, играют важную роль в защите слизистой оболочки кишечника и мочеполовой системы, а также патогенезе некоторых ревматических заболеваний. Например, у/о Т-клетки распознают стрессорные белки бактерий в отсутствие молекул ГКГ, некоторые из них могут реагировать с аутоантигенами поврежденных или подвергнутых стрессу клеток.

Активация Т-клеток, опосредуемая взаимодействием ТКР с процессированными АПК антигенными фрагментами, усиливается добавочными молекулами, такими, как CD4, CD8 и LFA-1. Важное значение имеют и так называемые костимуляторные молекулы, к которым относится CD2, взаимодействующий с LFA-3, и CD28, взаимодействующий с В7 белком, специфичным для В-лимфоцитов. Начальная активация Т-клеток происходит за счет перекрестного связывания ТКР, что в присутствии костимулирующих сигналов обеспечивает активацию фосфатидилинозитольного пути. Ключевую роль в этом процессе играет тирозинкиназа, активация которой опосредуется цитоплазматическим компонентом молекулы CD3.

Активированные Т-клетки экспрессируют рецепторы для ИЛ-2 и ИЛ-4, связывание которых с соответствующими цитокинами обеспечивает аутокринную стимуляцию пролиферации Т- и В-лимфоцитов. Кроме того, АПК начинают синтезировать растворимые медиаторы, в частности ИЛ-1, который, связываясь с ИЛ-1 рецепторами на АПК, вызывает дополнительную активацию последних, стимулирует Т-лимфоциты и индуцирует разнообразные системные реакции (острофазовый ответ), выходящие за рамки иммунной системы. Большинство антигенов инициирует развитие как клеточного, так и гуморального типов иммунного ответа, требующего кооперации СD4+Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов. Цитокины, синтезируемые Т-клетками обеспечивают антигеннеспецифическую стимуляцию В-лимфоцитов.

Т-лимфоциты, экспрессирующие на мембране молекулы CD8, связывают антигенные пептиды, ассоциированные с молекулами класса I ГКГ, и обладают цитотоксической активностью. Эти клетки играют важную роль в защите организма от вирусных инфекций и других внутриклеточных микроорганизмов. Кроме того, антиген CD8 экспрессируется на Т-супрессорных лимфоцитах. Предполагается, что в реализации активности этих клеток принимает участие ТФР-β.

В-лимфоциты происходят из костномозговых предшественников и в отличие от Т-клеток не подвергаются дифференцировке в тимусе. В -лимфоциты обнаруживаются во всех лимфоидных органах, особенно в большом количестве в миндалинах, зародышевых центрах лимфатических узлов и селезенки. В-лимфоциты экспрессируют (CD32), молекулы класса II ГКГ и другие детерминанты (CD19, CD20 и др.). Основной функцией В-клеток является синтез антител. При этом В-клетки принимают участие в " презентировании" антигенов Т-лимфоцитам. Для реализации этих функций В-лимфоциты должны активироваться. При соответствующей стимуляции В-клетки подвергаются быстрой дифференцировке и пролиферации, что приводит к секреции специфических антител.

Некоторые В-лимфоциты, синтезирующие иммуноглобулины, имеют морфологию плазматических клеток, другие — остаются похожими на лимфоциты. В-клеточный ответ на так называемые Т-зависимые антигены предполагает их взаимодействие с CD4+T-лимфоцитами. Это взаимодействие опосредуется CD40 и другими мембранными молекулами В-лимфоцитов, обладающими костимуляторной активностью. Добавочный сигнал, необходимый для В-клеточной активации, предоставляется самим антигеном, особенно если он способен вызывать перекрестное связывание В-клеточных рецепторов. Это позволяет объяснить способность молекул с множественными антигенными детерминантами (бактериальный липополисахарид, вирус Эпштейна-Барр и др.) вызывать антигеннеспецифическую активацию В-клеток. Последняя получила название "поликлональная В-клеточная активация", и для ее развития необходимость в Т-хелперах (CD4+T-лимфоциты) отсутствует.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология