Синдром множественных эндокринных неоплазий 2-го типа

21 Января в 14:34 2294 0


МЭН-2А (синдром Сиппла) — аутосомно-доминантно наследуемое сочетание медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы и гиперпаратиреоза. При синдроме МЭН-2В к указанным компонентам добавляются невриномы слизистых оболочек, патология мышц и скелета (марфаноподобная внешность) и нейропатии (табл. 1). 

Таблица 1
Синдром МЭН-2

Этиология и патогенез

Аутосомно-доминантное наследование мутации RET-протоонкогена на хромосоме 10р11.2

Эпидемиология

Распространенность 1 — 10 случаев на 100 тысяч населения

Основные клини­ческие проявления

Медуллярный рак щитовидной железы, феохро­моцитома, гиперпаратиреоз. При МЭН-2В, кроме того, невриномы слизистых оболочек, марфано­подобная внешность

Диагностика

Как при спорадических опухолях, семейный и генетический скрининг

Дифференциальная диагностика

Как при спорадических опухолях

Лечение

Начинается с удаления феохромоцитомы; в остальном — как при спорадических опухолях

Прогноз

Определяется медуллярным раком щитовидной железы и феохромоиигомой; наихудший при МЭН-2В

Этиология и патогенез 

Развитие синдрома МЭН-2 связано с мутациями RET-протоонкогена, который локализован на хромосоме 10 (регион 10р11.2) и кодирует поверхностный мембранный гликопротеид, относящийся к семейству рецептора тирозинкиназы. Мутации RET-протоонкогена выявлены у 90% пациентов с синдромом МЭН-2. Тип мутации в значительной степени взаимосвязан с различными вариантами фенотипа синдрома МЭН-2. При МЭН-2А и семейной форме медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) выявляются миссенс-мутации, приводящие к замене аминокислот в экзонах экстрацеллюлярного домена кодируемого белка. При МЭН-2В практически всегда выявляется мутация в 918-м кодоне 16-го экзона. Мутации RET-протоонкогена приводят к его активации, что в свою очередь обусловливает активацию клеточного роста, которая может закончиться опухолевой трансформацией. 

Эпидемиология 

Является редкой эндокринной патологией' распространенность 1—10 случаев на 100 тысяч населения. 

Клинические проявления 

1. Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) — опухоль парафолликулярных клеток щитовидной железы, основным продуктом секреции которой является кальцитонин. Клиническая картина МРЩЖ бедна, и симптоматика либо вообще отсутствует, либо (в 1/3 случаев) в поздних стадиях проявляется диареей и/или карциноидным синдромом, поскольку МРЩЖ обладает способностью к продукции вазоактивных пептидов (простагландины, серотонин, гистамин). Очень редко МРЩЖ продуцирует АКТГ с развитием синдрома Кушинга. Чаще всего диагноз МРЩЖ устанавливается при обследовании по поводу узлового зоба. 


2. Феохромоцитома выявляется у половины больных, чаще уже после манифестации МРЩЖ. В типичном случае опухоль двусторонняя (70 %). Частота экстраадреналовых и злокачественных вариантов ниже, чем при спорадических феохромоцитомах. 

3. Первичный гиперпаратиреоз

4. При синдроме МЭН-2В, кроме того, развивается патология опорно-двигательного аппарата (марфаноидная внешность, искривления позвоночника и грудной клетки, конская стопа, вывихи головок бедер, арахнодактилия), невриномы слизистых оболочек (видны на губах, щеках, языке, но могут поражать весь ЖКТ; представляют собой бело-розовые безболезненные узелки размером 1—3 мм), удлиненное лицо с чертами прогнатизма, значительное утолщение губ. 

Диагностика 

1. Диагностика отдельных компонентов МЭН-2, которая строится на принципах, описанных для отдельных заболеваний. 

2. Семейный скрининг:
  • пентагастриновый тест (или тест с глюконатом кальция), определение уровня метанефринов и кальция проводится ежегодно родственникам первой и второй степени родства в возрасте от 6 до 50 лет;
  • генетический скрининг с целью ранней диагностики МРЩЖ: По наличию или отсутствию мутации RET-протоонкогена пациенты подразделяются на 3 группы:
      - обнаружение мутации RET-протоонкогена в лейкоцитах периферической крови указывает на то, что в данном случае МРЩЖ имеет место в рамках МЭН-2 или является семейным;
      - отсутствие мутации RET-протоонкогена в периферических лейкоцитах и ее наличие в самой опухоли свидетельствует о соматической мутации и, таким образом, о спорадической форме МРЩЖ; 
      - отсутствие мутации в самой опухоли и лейкоцитах не позволяет сделать никакого заключения. 

Родственники больных 1-й группы имеют наибольший потенциальный риск, и в этой ситуации ставится вопрос о профилактической экстирпации щитовидной железы. При отсутствии у пациентов 2-й группы признаков феохромоцитомы и гиперпаратиреоза нет необходимости в обследовании родственников. Обследование родственников больных 3-й группы обязательно. 

Дифференциальная диагностика 

Строится на принципах, описанных для спорадических опухолей. 

Лечение 

Лечение при синдроме начинается с удаления феохромоцитомы. При любом варианте МРЩЖ обязательна экстирпация щитовидной железы с систематическим удалением шейных лимфатических узлов и клетчатки. При радикально проведенной операции необходимо пожизненное наблюдение за пациентом, включающее определение уровня кальцитонина и проведение пентагастринового теста или теста с глюконатом кальция. 

Прогноз 

Прогноз при синдроме МЭН-2 значительно хуже, чем при других вариантах МЭН, поскольку он определяется такими заболеваниями, как медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитома. Пятилетняя выживаемость при МРЩЖ колеблется от 40 до 80 %. Наихудший прогноз при МРЩЖ в рамках МЭН-2В.

Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф.
Эндокринология
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия