Метастазы рака простаты в кости

04 Января в 15:58 78 0
В клинической практике каждого врача, занимающегося лечением онкоурологической патологии, приходится курировать категорию пациентов с раком простаты, у которых обнаруживаются метастазы в костный скелет.

В прогрессирующей стадии костные метастазы доминируют и, по данным некоторых авторов, выявляются у 85% (F. Hamdy, В.G. Thomas, 2001).

Излюбленная локализация метастазов рака простаты — кости таза и позвоночник.

Нередко имеются очаги поражения в ребрах, костях черепа и верхних конечностях.

Иногда процент таких больных ниже, но в той или иной степени метастазы становятся главной причиной симптомов заболевания: боли в костях, постоянной тянущей ломоты, бессонницы, что требует существенной анальгезии. Усугубляют общее неблагоприятное состояние пациентов осложнения, включающие патологические переломы и компрессию спинного мозга. Костная боль имеет переменные характеристики — она может быть постоянной или периодической, локальной или мигрирующей.

Аксиальный скелет вовлекается наиболее часто, но загадкой остается преобладание остеокластических образований с появлением новой, но ненормальной кости. Это серьезно отличает метастазы рака простаты от метастазов из других видов опухолей, которые приводят к формированию остеолитических очагов с повышенной резорбцией и остеолитической активностью.

Механизм развития костных метастазов

В механизмах развития костных метастазов участвуют некоторые факторы роста, экспрессируемые злокачественными простатическими клетками, включая TGF-p, активатор плазминогена, фибробластические факторы роста (FGFs) и EGF. Примечательно, что TGF-p оказывает многостороннее влияние на клетки рака простаты. Высокие уровни TGF-p позволяют раковым клеткам железы срастаться со стромой костного мозга и, более того, подавлять локальную реакцию иммунной системы на антигены опухоли (G.R. Mundy, 1997).

Как эти факторы, так и костный морфогенетический протеин (BMPs) и эндотелин-1 (ЕТ-1), могут напрямую стимулировать остеокластические клетки и последующее формирование костной структуры (рис. 99).

rp_99.jpg
Рис. 99. Механизм остеобластических метастазов

Клетки рака простаты могут подвергаться сериям фенотипических изменений, позволяющих им метастазировать и расти внутри скелета. Ясно, что при этом необходимы взаимодействия между клетками рака пропаты и переходными от остеопрогениторных клеток к истинным остеобластам. Многие факторы роста могут вызвать реципрокныс взаимодействия между метастатическими клетками рака простаты и костными стромальными клетками (Т. A. Guise, G. R. Mundy, 1998).

Процесс роста раковых клеток в кости совершается в три стадии и заканчивается гем, что остеобластические клетки начинают дифференцироваться, откладывать костные матриксные протеины, регулировать индукцию щелочной фосфатазы и кальция, что приводит к формированию костного очага.

Если суммировать многочисленные исследования, то патогенез остеобластических костных метастазов можно представить следующим образом:

1. Злокачественные клетки имеют благоприятное микроокружение кости и могут секретировать множественные растворимые факторы, которые нарушают формирование и изменяют нормальный баланс ремоделирования кости.

2. Из опухолевых клеток высвобождаются различные пептиды, факторы роста, цитокины и протеины, включая протеинзависимый от паратиреоидного гормона, простаглантин Е и прокатепсин D. Они могут стимулировать остеокласты напрямую и косвенно за счет деградации кости.

3. Активированные остеокласты выделяют другие факторы роста — трансформирующий фактор роста (TGF-p) и интерлейкин-6, которые стимулируют рост опухолевых клеток.

4. Реципрокные действия РТНгР и TGF-в поддерживают цикл костной деструкции, из-за чего у пациента возникает потеря костной ткани и нарушение ее структуры.

Спинальная компрессия с параплегией — это катастрофическое осложнение у пациентов с костными метастазами, которое сопровождается мучительными страданиями и ведет к обездвиживанию больного с продолжительной госпитализацией.

Сильные опоясывающие боли в спине и внизу живота редко снимаются мощными аналгетиками и причиняют неимоверно тяжелые страдания. Наряду со слабостью и потерей чувствительности в нижних конечностях, они ставят больного в условия, когда ему необходим постоянный уход и помощь.

Выраженные симптомы требуют неотложной консультации ортопеда для принятия решения о проведении декомпрессии и возможной репозиции смещенных позвонков, что является ключевым моментом в ликвидации возникших осложнений.

Прежде ведущим методом диагностики костных метастазов была рентгенография, сегодня более ранние и тонкие изменения скелета способна уловить остеосцинтиграфия. О частоте поражения отдельных костей дают представления данные наших клиник (рис. 100).

rp_100.jpg
Рис. 100. Частота метастазов рака предстательной железы в костный скелет

Характерные проявлении костных метастазов — очаги уплотнений, которые имеют округлую форму, не превышающую 2x3 см, четко отграниченные, по в некоторых участках сливающиеся между собой. Массивность метастатического поражения костного скелета иногда поистине впечатляет. Слившиеся между собой уплотнения, не оставляют «живой» ткани кости и приходится только удивляться, каким образом они остаются целыми (рис. 101).

rp_101.jpg
Рис. 101. Обзорная рентгенография костей таза: множественные метастазы рака предстательной железы

Отказ от выполнения классической рентгенографии костного скелета объясняется изменением в плотности более 50%, до того как метастазы станут обнаруживаться радиографически. В связи с высокой чувствительностью сцинтиграфии в обнаружении остеобластических метастазов, костное сканирование заменило рентгенологический скелетный осмотр (рис. 102).

rp_102.jpg
Рис. 102. Остеосцинтиграфия. Множественные метастазы в костный скелет


Среди информативных методов диагностики метастазов рака предстательной железы в кости важную роль играет и магниторезонансная томография. Высокую способность к раннему распознаванию костных метастазов имеет однофотонная эмиссионная компьютерная томография.

О.В. Щербина и соавт. (2002) провели сравнительное исследование 106 больных, из которых у 44 имелись явные либо подозрительные на наличие метастазов изменения в костях таза и позвоночнике. Уровень накопления радиофармпрепарата до 170% считался признаком наличия метастазов. При сравнительной оценке чувствительность остеосцинтиграфии составила 87,7%, однофотонной эмиссионной томографии — 94,7%, а рентгенографии — 64,9%.

Лечение костных метастазов

Несколько ранее нами подчеркивалось, что обильная сеть венозных коллатералей между простатическим сплетением и системой околопозвоночных вен способствует оседанию метастазов в костях таза и позвоночнике. По нашим данным, от 60 до 85% пациентов с раком простаты подвергаются преимущественно остеобластическому скелетному метастазированию. Помимо изнуряющих болей в костях, пациентам грозят многоместные переломы, которые являются чуть ли не наиболее тяжелым осложнением рака предстательной железы.

Здесь уместно привести высказывание известного специалиста G.R. Mundy (1997): «Костные метастазы являются катастрофическим осложнением для большинства пациентов с раком простаты. Они представляют трудную задачу для снятия боли, а появляющиеся переломы после тривиальных травм означают, что злокачественный процесс перешел в инкурабельность».

В паллиативной терапии этих ситуаций еще продолжается назначение наружного рентгеновского облучения на участки костей, где наиболее выражены болезненные проявления. Одним оно может помочь и то кратковременно, у других — боли не стихают. Сегодня по-прежнему используется лечение костных метастазов лучевой терапией, но несколько в ином ракурсе.

А.Д. Каприн и соавт. (2002) с целью купирования болевого синдрома применили препарат «Стронций-89 хлорид» у 86 больных. Раствор препарата вводится внутривенно в объеме 4,0 мл в среднетерапевтической дозе 150 МБк (4,08 мКИ). Клинический эффект в виде уменьшения интенсивности болей достигнут у 74,4%, и его продолжительность составила 3 месяца.

Длительное время ведутся поиски новых аналгезирующих средств, которые бы «утихомирили» болевой синдром.

Бифосфонаты оказались весьма эффективными для паллиативного лечения пациентов с прогрессирующим раком предстательной железы и сильными болями в костях. Среди них клодронат и ибандронат приводят у таких больных к выраженной редукции болей в костях. Эти препараты являются новой генерацией с высоким аналгегическим действием и незначительными побочными влияниями.

Применение того или другого лекарственного средства отличается высокой эффективностью с ответом от 75 до 88 % (A. Heidenreich еt al., 2001). Схема применения клодроната: ежедневно в течение восьми дней он вводится внутривенно по 300 мг, затем по 1600 мг ежедневно per os. Несколько иная дозировка ибандроната: по 6 мг ежедневно внутривенно, затем через 4 недели такой же курс проводится повторно.

Отчетливая редукция болей достигается у 92%, а у более 50% пациентов они полностью прекращаются. Аналготический эффект отчетливо выражен уже на следующий день, а лабораторные исследования не обнаруживают никаких изменений в крови.

С появлением золедроновой кислоты (Zometa), нового вида бифосфонатов третьего поколения, вырисовывается возможность считаться с действительной редукцией скелетных осложнений. За короткий период применения золедроновой кислоты удается избежать переломов позвоночника и костей таза. Лечебный эффект усиливается при условии проведения продолжительной терапии.

При костных метастазах золедроновая кислота применяется по 4 или 8 мг, вводится медленно, капельно в течение 15 минут каждую третью неделю. После продолжительного лечения (в среднем 15 месяцев) частота скелетных осложнений снижается на 25%, а патологических переломов — на 40%. В связи с тем, что золедроновая кислота переносится хорошо, она может применяться длительно.

Отчетливая редукция болей достигается у 92%, а у более 50% пациентов они полностью прекращаются. Аналготический эффект отчетливо выражен уже на следующий день, а лабораторные исследования не обнаруживают никаких изменений в крови.

С появлением золедроновой кислоты (Zometa), нового вида бифосфонатов третьего поколения, вырисовывается возможность считаться с действительной редукцией скелетных осложнений. За короткий период применения золедроновой кислоты удается избежать переломов позвоночника и костей таза. Лечебный эффект усиливается при условии проведения продолжительной терапии.

При костных метастазах золедроновая кислота применяется по 4 или 8 мг, вводится медленно, капельно в течение 15 минут каждую третью неделю. После продолжительного лечения (в среднем 15 месяцев) частота скелетных осложнений снижается на 25%, а патологических переломов — на 40%. В связи с тем, что золедроновая кислота переносится хорошо, она может применяться длительно. Пятнадцатиминутную внутривенную инфузию можно проводить амбулаторно.

Выяснено, что дозировка в 8,0 мг не превышает эффективности 4,0 мг, однако частота побочных реакций значительно меньше. Эти результаты ведут к расширению показаний для использования 4,0 мг дозировки, чем упреждаются осложнения из-за скелетных метастазов.

Ряд крупномасштабных исследований (J.R. Berenson et al., 2001), подтверждают высокую клиническую эффективность 4,0 мг золедроновой кислоты. Допускается, что длительная терапия золедроновой кислотой оказывается такой же действенной в упреждении костных осложнений, как орхиэктомия либо длительная терапия аналогами лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛГРГ).

Золедроновая кислота обеспечивает также:

• коррекцию гиперкальциемии;
• увеличение плотности костной ткани позвоночника на 10%.

В перспективе рассматривается использование золедроновой кислоты в качестве адъювантной противоопухолевой терапии.

Механизм воздействия бифосфонатов на кость связан с их сходством с минерализированной костью, ингибирует резорбцию кости, не оказывая нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Золедроновая кислота оказывает непосредственное противоопухолевое действие, которое заключается в подавлении пролиферации и индукции апоптоза, оказывает также антиангиогенное действие. Некоторые авторы отмечают наличие у нее антиметастатических свойств.

Переверзев А.С., Коган М.Й.
Похожие статьи
показать еще
 
Онкология