Раздел медицины:

Онкология

Максимальная андрогенная блокада. Эстрогенотерапия рака простаты

04 Января в 18:47 973 0

Максимальная андрогенная блокада

В настоящее время актуальным для лечения метастазирующего рака простаты является определение адекватного типа гормональной блокады и оптимальных сроков такого лечения.

В этом контексте комбинированная андрогенная блокада становится «золотым стандартом» лечения диссеминированного рака предстательной железы.

Максимальная андрогенная блокада (МАБ) означает простую схему лечения:

а) медикаментозная или хирургическая орхиэктомия, блокирующая подавление центральной секреции андрогенов;
б) применение стероидных или нестероидных антиандрогенов (флуцином, касодекс, андрокур), блокирующих периферическую циркуляцию андрогенов.

Для полного удаления андрогенов из организма человека, страдающего метастатическим раком простаты, предлагаются разные обозначения, имеющие одинаковый смысл, — блокада тотальная, комбинированная максимальная. Последняя более всего соответствует истине, поскольку означает, что для целей депривации могут комбинироваться различные по механизму действия средства.

Возможность проведения комбинированной андрогенной блокады основана на ингибиции адренальных андрогенов. Еще в 1974 г. М.Е. Harper et al. показали, что последние «отвечают» приблизительно за 20% общего внутрипростатического дигидротестостерона. Несколько позже группа канадских ученых во главе с F. Labrie (1987) продемонстрировали, что 50% внутрипростатического дигидротестостерона остается в организме после хирургической или лекарственной кастрации.

Максимальная андрогенная блокада предусматривает:

• подавление биосинтеза андрогенов (аналоги лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛГРГ));
• упреждение связывания андрогенов с их рецепторами в ткани предстательной железы (андрокур).

Варианты максимальной андрогенной блокады:

а) орхиэктомия + антиандрогены;
б) антиандрогены + эстрогены;
в) аналоги ЛГРГ + антиандрогены.

Гормональная монотерапия в большинстве стран мало используется у пациентов с распространенным или метастатическим раком простаты.

В этом контексте максимальная блокада андрогенами становится необходимой в:

• проводимой неоадъювантной терапии;
• обнаружении лимфогенных метастазов, в том числе и при микрометастазах;
• адъювантных ситуациях, когда есть угроза рецидива заболевания.

Концепция МАБ означает устранение андрогенов как тестикулярной, так и адренальной природы, и является более эффективным эндокринным лечением рака простаты, чем удаление только тестикулярных андрогенов.

Максимальная андрогенная блокада означает воздействие на центральную ингибицию андрогенной продукции (т.е. медикаментозную — аналоги лютеинизирующего рилизинг-гормона или хирургическую кастрацию) и периферическую блокаду циркулирующих андрогенов (т.е. флуцином, бикалутамид, ципротерона ацетат) (рис. 98).

rp_98.jpg
Рис. 98. Принцип максимальной андрогенной блокады. Аналоги ЛГРГ ингибируют гипофизарную секрецию ЛГ, чем редуцируется яичковая секреция андрогенов. Антиандрогенами блокируется периферическая секреция тестостерона за счет их воздействия на андрогенные рецепторы

Несмотря на 5 %-ный объем адренальных андрогенов, они имеют потенциал для стимуляции роста раковых клеток. Более того, доказано, что, внутриклеточный дигидротестостерон в простатических клетках уменьшается только на 50 % после орхиэктомии (J. Geller et al., 1978).

Главный источник адренальных андрогенов, которые стимулируют простатические клетки, обязательно образуется в результате конверсии адренальных андрогенов в самой простате. По данным J. Geller и J.D. Albert (1984), около 40 % внутриклеточных андрогенов в простатических раковых клетках имеют надпочечниковое происхождение и 60% — принадлежит продукции яичек.

F. Labrie et al. (1983) опубликовали результаты первичного комбинированного подавления продукции андрогенов, используя нестероидный антиандроген флутамид в сочетании с аналогами лютеинизирующего рилизинг-гормона. Авторы сообщили о двухлетнем выживании 83% больных с костными метастазами. Результаты намного лучше тех, что были получены в предыдущих исследованиях.

Эта публикация стала стимулом для интенсивных дебатов специалистов и привела к новому всплеску интереса к комбинированной андрогенной блокаде. Однако многочисленные последующие исследования не показали ее веских преимуществ. Некоторые международные авторитеты считают, что комбинированное андрогенное подавление следует применять как «стандартный вид лечения в будущих испытаниях эндокринной терапии рака простаты».

Выживание и качество жизни — главная цель лечения. Важно учитывать побочные эффекты и их влияние на каждую группу больных для того, чтобы выбрать оптимальный метод. На основании нашего опыта можем подтвердить, что пациенты с метастатическим раком простаты живут значительно дольше, менее страдают мучительными болями, когда в их лечении используется максимальная андрогенная блокада, в сравнении с проведенной только одной кастрацией.

Большинство антиандрогенов воздействуют на центральные механизмы регуляции гормонального баланса. Их можно представить следующим образом. Пролиферация опухолевых клеток зависит от сочетанного действия андрогенов, которые синтезируются в яичках (95%) и коре надпочечника (5%). Их биосинтез стимулирует гормон передней доли гипофиза — лютеинизирующий гормон рилизинг-гормона.

В этой связи возникает естественное стремление прервать патологическую цепь путем синтеза и использования агонистов ЛГРГ для снижения или полного подавления концентрации тестостерона в крови. Главный удар направлен на десенсибилизацию гипофизарных рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона. Среди препаратов данного ряда выделяется своей эффективностью золадекс (гозе-релин), представляющий синтетический аналог природного лютеинизирующего рилизинг-гормона.

Основной механизм действия антиандрогенов состоит в блокировании андрогенных рецепторов, которые недосягаемы для естественных андрогенов, и клетки предстательной железы лишаются необходимой стимуляции роста. Отсюда вырисовывается и основное свойство антиандрогенов, а именно: торможение клеточного метаболизма циркулирующих андрогенов.

Свойство нестероидных или «чистых» антиандрогенов не связываться с рядом гормональных рецепторов позволяет отдать им предпочтение при выборе наиболее эффективного препарата.

Гормональное лечение предусматривает комбинацию подавления биосинтеза андрогенов (аналоги ЛГРГ) и предотвращение связывания андрогенов с их рецепторами в ткани предстательной железы. Такой комплексный подход к гормонотерапии входит в понятие «максимальной андрогенной блокады».

Весьма существенным является лечение осложнений распространенного рака предстательной железы. J.A. Smith et: al. (1999) предлагают схему лечения осложнений распространенного рака предстательной железы (табл. 16).

Таблица 16. Общая симптом-обусловленная лечебная стратегия распространенного рака простаты

rp_t16-1.jpg

Эстрогенотерапия

Синтетические эстрогены, независимо от новых возможностей эндокринной терапии распространенного рака простаты, занимают свою нишу в гормонотерапии второй линии лечения данной патологии.

Для лечения рака простаты антигонадотропное действие эстрогенов применяется со времен Ch. Haggins (1941). За последние два десятилетия многие клинические исследования подтвердили ценность этого противоопухолевого лечения. Клинически и экспериментально доказано, что эстрогенотерапия по сравнению с кастрацией имеет преимущества в отношении непосредственной эффективности, что, вероятно, связано с прямым воздействием на опухоль, а также стимуляцией апоптоза (M. Landstrom et al., 1996).

Если говорить о механизме действия эстрогенов, предполагается (R.L. Сох, Е.D. Crawford, 1995), что они увеличивают синтез половых гормонов, связывающих глобулин, понижают уровни адренальных андрогенов предположительно путем изменения печеночной функции, ингибиции 5а-редуктазы супрессии дедифференциации, непосредственного действия на функционирование клеток Лейдига и обладают возможным цитотоксическим эффектом.

Ввиду того, что эстрогены сопровождаются осложнениями, рутинная эстрогенотерапия как первая линия лечения распространенного рака простаты в некоторых странах практически не используется. Ведущая терапевтическая роль эстрогенов подверглась сомнению урологов тогда, когда в первых исследованиях было показано, что при лечении диэтилстильбэстролом в дозе 5 мг в день отмечалась высокая смертность пациентов (36%) от кардиоваскулярных осложнений. На этом этапе возник интерес к поиску новых средств, обладающих меньшей токсичностью, вследствие чего появились антиандрогены и аналоги лютеинизирующего рилизинг-гормона.

Однако в настоящее время снова появился интерес к гормональному контрасексуальному виду лечения в связи с осложнениями антиандроген ной терапии. Одно из типичных последствий — синдром «флутамидного воспаления», проявляющийся в увеличении уровня тестостерона в сыворотке крови при лечении флутамидом.

Такая «вспышка» приводит к прогрессированию заболевания, и отмечается высокая гепаготоксичность после длительного применения стероидного антиандрогена ципротеронацегата (ЦПА). Этот антиандроген по сравнению с другими обладает двойной направленностью действия и широко применяется у пациентов с неоперабельным раком предстательной железы.

Этим объясняется, что в Англии ЦПА применяется для долгосрочного лечения и только тогда, когда другие терапевтические средства оказываются неэффективными. Кроме того, учитывая расходы на лечение, необходимо заметить, что большая часть лекарств (ЛГРГ, антиандрогены) дороже, чем эстрогены, и прежде всего, когда их применяют в комбинированной терапии.

Два аргумента являются весьма весомыми для «ренессанса» эстрогенов: прием одновременно с ди-этилстильбэстролом аспирина в значительной мере снижает кардиоваскулярные осложнения, зато стоимость несоизмеримо ниже: 1 таблетка диэтилстиль-бестрола + 75 мг аспирина составляет 1/46 стоимости флутамида (750 мг/день). Так, D.С. Smith et al. (1998) провели лечение с дозировкой 1 мг в день 21 пациенту в качестве основной антиандрогенной терапии. У 43% больных отмечено снижение простатспецифического антигена (ПСА), а у 63% выраженный клинический эффект констатирован на протяжении двух лет.

Воздействие эстрогенов на клетки рака

В физиологических концентрациях эстрогены не оказывают непосредственного действия на клетки рака простаты.

Первичный эффект эстрогенов при лечении рака простаты основан на их системном действии, а именно:

1) они способны тормозить продукцию лютеинизирующего гормона (ЛГ) по механизму отрицательной обратной связи и таким образом снижать продукцию тестостерона в яичках;

2) in vitro доказан непосредственный ингибирующий эффект эстрогенов на высвобождение тестостерона из клеток Лейдига яичек;

3) оральные эстрогены вызывают повышение уровня глобулина, связывающего половой гормон в крови, что приводит к снижению биологически активного тестостерона в сыворотке крови;

4) обладают некоторым ингибирующим действием на адренальный стероидогенез;

5) оральные эстрогены подавляют клеточный и опухольассоциированный иммунитет;

6) эстрогены вызывают повышение в сыворотке крови уровня гормона роста;

7) индуцируют увеличение уровня пролактина, который потенцирует биологическое действие андрогенов на рост предстательной железы.

Прямое цитотоксическое воздействие эстрогенов на клетки рака простаты изучено in vitro и in vivo:


1) эстрогенотерапия рака простаты основывается на способности препаратов эстрогенного действия оказывать влияние на пролиферативную активность эпителиальных клеток предстательной железы. Предполагается, что эстрогены сокращают число клеток рака простаты, в то время как кастрация только сокращает объем опухолевых клеток без каких-либо признаков их гибели. Более того, эстрогены увеличивают объемную плотность опухолевой стромы при сравнении только с одной кастрацией;

2) эстрогены могут оказывать ингибирующее действие также на андрогенонезависимые опухоли;

3) в процессе прямого воздействия па клетки рака простаты эстрогены могут ингибировать активность полимеразы ДНК и 5а-редуктазы;

4) эффективность эстрогенотерапии определяется также блокированием активности изоферментов ЛГ с нарушением анаэробных и аэробных гликолитических процессов в опухоли, в результате чего происходит деструкция клеточных структур рака простаты.

Значение рецепторов эстрогенов в отношении ответа на лечение эстрогенами рака простаты пока не ясно. В последнее время было доказано, что лечение антиэстрогеном тамоксифеном не снижает противоопухолевое действие эстрогена на экспериментальной модели рака простаты.

Этим и рядом других обстоятельств вызвано появление работы с несколько претенциозным названием А.А. Арзуманова и соавт. (2002) «Метастатический рак предстательной железы. Нужно ли было забыть эстрогены?».

Прежде всего надо сказать, что эстрогены никто не забывал, а в ряде клиник эндокринное лечение как раз и начинается с назначения эстрогенов. Авторы считают эстрогенотерапию эффективной, а в некоторых случаях и спасением при запущенных формах. Они применили эстрадурин у 62 пациентов, вводя его парентерально. Препарат не оказывал серьезных сердечно-сосудистых побочных эффектов даже при использовании максимальных доз. Эстрадурин вводится в дозе 240 мг парентерально каждые 30 дней на протяжении трех месяцев с последующим переходом на поддерживающую терапию дозировкой 160 мг.

У 61,2% пациентов отмечен регресс метастазов в костях. Считается, что клинический эффект оказывается более выраженным при комбинации эстрадурина и системной радиотерапии препаратом «Стронций-89» и характеризуется увеличением частоты регресса метастазов и увеличением продолжительности жизни.

Из природных и синтетических эстрогенов наиболее часто используется диэтилстильбэстрол (ДЭС). Выпускается в форме 3% масляного раствора в ампулах по 1 мл (30 мг) для внутримышечного введения. Высшая суточная доза при лечении рака простаты составляет 60 мг.

Диэтилстильбэстрадиола дипропионат — дипропионовый эфир ДЭС. Относится к препаратам пролонгированного действия. Выпускается 0,1% масляный раствор в ампулах по 1 мл для внутримышечного введения.

Этинилэстрадиол — синтетический эстрогенный препарат, производное стильбена, широко применяемый в скандинавских странах. Активен при пероральном применении благодаря хорошей всасываемости из желудочно-кишечного тракта. По фармакологическим свойствам аналогичен эстрадиолу-17в, но по активности превосходит его в 15 раз, что позволяет достичь лечебного эффекта у больных, трудно поддающихся лечению другими эстрогенными препаратами. В дозе 0,05 мг 2 раза в сутки обеспечивает такое же снижение содержания тестостерона в крови, как и ДЭС в суточной дозе 3 мг. Выпускается в таблетках по 0,00001 г (микрофоллин) или 0,00005 г (микрофоллин-форте).

Препарат назначается в дозе 150 мкг в сутки в сочетании с астралурином — 80-160 мг один раз в месяц. Такая комбинация способствует снижению концентрации тотального тестостерона в сыворотке крови до уровней, обеспечивающих паллиативный эффект в лечении рака простаты.

Хлортрианизен (ТАСЕ) — пероральный препарат, производное ДЭС. В настоящее время вследствие слабого снижения уровня тестостерона в сыворотке крови имеет ограниченное применение на практике. Доза хлортрианизена 12 мг 3 раза в день. Однако ввиду дешевизны и доступности (производство хлортрианизена возобновлено на харьковском предприятии «Здоровье») этот препарат может входить в лечебный арсенал рака предстательной железы.

Синэстрол (гексэстрол) — синтетическое производное стильбена. По силе эстрогенного действия эквивалентен эстрону, но уступает ДЭС. Активен при парентеральном введении и приеме внутрь. Синэстрол хорошо действует на крупно- и мелкоацинарную аденокарциному, солидно-трабекулярный рак с сохраненной железистой структурой, недифференцированный рак, но мало влияет на криброзный и солидно-трабекулярный рак с преобладанием солидных структур. Выпускается в форме 0,1 или 2% масляного раствора в ампулах по 1 мл для внутримышечного или подкожного введения, а также в таблетированной форме по 0,001 г. Для лечения рака простаты применяют 2% раствор синэстрола (20 мг в 1 мл).

В послевоенные годы для лечения рака предстательной железы широко применялись инъекции 2% раствора синэстрола по 2 мл. Ввиду наблюдаемых сердечно-сосудистых осложнений, нередко сопровождавшихся смертельным исходом, а также болевыми ощущениями и гинекомастией, от этого препарата в большинстве клиник отказались. Поэтому вызывает удивление тот факт, что в ряде солидных публикаций отечественных авторов, синэстрол предлагается в качестве первой линии лечения всех видов рака предстательной железы.

С целью получения эстрогенных препаратов, которые по эффективности сопоставимы с орхиэктомией и обладают низкой токсичностью, синтезированы лекарства с «транспортной функцией», доставляющие активное вещество непосредственно в опухолевую ткань. К таким препаратам относится диэтистильбэстрол — дифосфанат (хонван, фосфэстрол), который применяют внутривенно и внутрь. Выпускают в форме 6% раствора в ампулах по 5 мл и в таблетках по 0,1 г.

По данным Л.М. Гориловского (1994), наблюдение в течение 46,7 месяцев за 280 больными раком предстательной железы (РПЖ), которые получали хонван 5 г и фосфэстрол 6 г на курс лечения путем внутривенного вливания 2-3 раза в год (суммарная средняя доза составила 33 г) показало, что у больных улучшилось качество жизни, летальность составила 30,7 %.

Полиэстрадиола фосфат (эстрадурин) — полимеризованный эстрадиола-17в-фосфат, являющийся пролонгированным эстрогенным препаратом для парентерального введения. Обладает высокой терапевтической активностью, нс вызывает сердечнососудистых осложнений и в 2-3 раза дешевле, чем эстрогены для приема внутрь.

Эстрамустина фосфат (эстрацит) — эстрогеноцитостатик, который в настоящее время применяется при первичной или вторичной резистентности рака простаты. Эстрацит оказывает специфическое гормональное, цитотоксическое и анти метастатическое воздействие на клетки-мишени. Форма выпуска эстрацита — капсулы по 140 мг или 280 мг, в растворе для инъекций — но 150 мг или 300 мг.

Препарат в организме быстро гидролизуется с образованием цитотоксических метаболитов — эстрамустина и эстромустина, обладающих антимитотическим эффектом, а также до эстрогенов эстрадиола и эстрона, которые проявляют антиандрогенное действие, эквивалентное орхиэктомии. Эстрадиол в составе эстрамустина выполняет функцию переносчика алкилирующей части молекулы (азотистого иприта) к предстательной железе.

По сводным литературным данным, наиболее частыми осложнениями от приема оральных эстрогенов являются: осложнения со стороны сердечнососудистой системы (60-70%), гепаторенальная токсичность (80-85%), гинекомастия (49-80%), иммунодепрессия (80-100%), импотенция (97-100%), нарушение свертывающей системы крови (30-40%), куда входят венозные тромбозы (2-8%), перемежающаяся хромота (2%), транзиторная ишемия (2%), флебит (1-7%). Кроме того, отмечаются приливы жара (11-17%), периферические отеки (16-23%), тошнота, рвота (4-16%).

Данные литературы свидетельствуют о высоком проценте летальности при лечении больных раком простаты эстрогенными препаратами, в первую очередь по причине тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Последние при эстрогенотерапии классифицируются по категориям: причинно связанные с ишемической болезнью сердца (ИБС), тромбозы сосудов головного мозга, коронарных и легочных сосудов, тромбоэмболии вен, задержка жидкости в организме, сердечно-сосудистая недостаточность различной выраженности.

По сводной статистике L.О. Madsen et al. (1970), от осложнений эстрогенотерапии умирает больных больше, чем непосредственно от рака простаты. В экспериментальных исследованиях доказано, что введение эстрогенов животным обусловливает их гибель в связи с развитием обширных некрозов сердечной мышцы.

По данным Л.М. Гориловского и соавт. (1992), в результате лечения 105 больных, принимающих эстрогенные препараты, отмечалось учащение приступов стенокардии (77,1%), развивался острый инфаркт миокарда (у 39%), отмечалось нарушение ритма сердца (у 53,2%), обострение гипертонической болезни (в 7,3%). развитие сердечно-сосудистой недостаточности (в 71,5-89,2%). Несмотря на профилактику в лечении развившихся осложнений, 71 из 105 обследованных больных умерли.

Однако ссылки в адрес чрезмерной опасности эстрогенотерапии вызывают ряд возражений, указывающих, на то, что высокая частота сердечно-сосудистых осложнений вполне закономерна для больных этим видом злокачественной опухоли, большинство из которых составляют люди пожилого и старческого возраста, страдающие различными гериатрическими заболеваниями.

В последних работах показано, что парентеральное введение эстрогенов, в отличие от перорального, приводит не только к исчезновению первичного метаболизирования, снижению частоты побочных желудочно-кишечных эффектов, но при нем наблюдаются относительно низкие уровни эстрогенов вследствие их циркуляции в кровотоке, что оказывает минимальный эффект на синтетическую активность печени и тем самым снижает риск сердечно-сосудистых и тромбоэмболических осложнений.

В настоящее время значение парентерального введения эстрогенов широкомасштабно изучается.

Есть сообщения об использовании низких доз ДЭС (0,1 мг/день) в комбинации с ЦПА 100 мг/день. Такое сочетание препаратов, обладающее низкой токсичностью, приводит к быстрому падению содержания тестостерона в сыворотке крови до посткастрационного уровня. Данного метода низкодозной эстроген-антиандроген ной терапии придерживаются ряд отечественных авторов.

Учитывая то обстоятельно, что затормозить секрецию половых гормонов можно более эффективн путем введения эстрогенов не перорально и внутримышечно, как обычно, а эндоликворно, то можно ожидать более высокого эффекта от данного вида гормонотерапии.

Теоретической основой эндоликворной гормональной терапии рака простаты является более высокая чувствительность гипоталамических структур к малым дозам гормона, попадающего в цереброспинальную жидкость после его субокцинитального введения по сравнению с более высокими дозами того же гормона, приносимого с током крови к ядрам гипоталамуса после орального или внутримышечного введения и оказывающего, помимо основного положительного эффекта (снижение уровня андрогенов), отрицательное побочное влияние.

Результаты наших исследований (А.С. Переверзев и соавт., 1997) показали преимущества комбинированного подавления андрогенного действия эстразином. Так, через месяц после начала лечения частичная регрессия процесса отмечена у 16,7 % больных, стабилизация — у 83,3%, а после монотерапии эстразином стабилизация — у 75%, прогрессирование заболевания — у 25%. Через три месяца в первой группе те же показатели составляли соответственно 50 и 30%, во второй значительно ухудшались.

И все-таки мнимый «ренессанса, связанный с попытками активного применения эстрогенов для лечения метастатического рака простаты, можно образно сравнить с призрачным рассветом, поскольку эффективность эстрогенов минимальна, несмотря на их низкую стоимость.

Переверзев А.С., Коган М.Й.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории