Раздел медицины:

Онкология

Интермиттирующая андрогенная депривация в лечении прогрессирующего рака простаты

04 Января в 15:46 557 0
До настоящего времени андрогенная депривация является «золотым стандартом» в лечении прогрессирующего, или метастатического, рака простаты.

При этом речь, естественно, идет о паллиативной терапии, поскольку в течение приблизительно двух лет погибает более чем половина пациентов вследствие прогрессии опухоли, поскольку она становится полностью нечувствительной к проводимой дальнейшей гормональной терапии.

Опухолевый рост можно только временно контролировать; спустя определенный промежуток времени прогрессия рака становится неизбежной.

Интермиттирующая андрогенная блокада

Базирующаяся на экспериментальных и доклинических исследованиях интермиттирующая андрогенная блокада представляется потенциальной альтернативой постоянной, т.е. непрерывной блокаде. Принцип подобной прерывистой тактики лечения антиандрогенами учитывает явное снижение токсичности, а патогенетический механизм предполагает рост нового клона андрогенчувствительных клеток, в основном стволовых, оставшихся от предшествующего курсового лечения.

Увеличение количества таких клеток замедлено, чему способствует удлинение периода ремиссии. Лечение антиандрогенами должно возобновляться, как только клон злокачественных клеток достигает определенного уровня. Чаще всего время начала нового курса лечения устанавливается после оценки уровней сывороточного простатспецифического антигена (ПСА), несколько реже избирается интуитивно, но с учетом клинических проявлений.

Вследствие цикличности обратимого андрогенного подавления происходят восстановление апоптоза и последующее замедленное развитие опухоли вплоть до очередного андрогеннезависимого состояния.

Высказывается мнение, что благодаря интермитирующему проведению андрогенной аблации сохраняется длительный апоптотический потенциал и замедляется развитие гормональной резистентности (N. Bruchovsky et al., 1996).

С пониманием роли апоптоза (программированной клеточной смерти) было отмечено, что прогрессирование связано с активированием прежде всего андрогенподавляющих генов, некоторые из них могут нести код аутокринных или паракринных факторов роста, замещающих андрогены в поддержании жизнеспособности опухолевогенных стволовых клеток (К. Akakura et al., 1993).

Замена андрогена до начала прогрессирования должна вызвать увеличение андрогензависимой опухоли, поддающейся повторному воздействию с отменой андрогенов. В экспериментальных моделях этот подход привел к трехкратному удлинению продолжительности андрогенной зависимости (рис. 103).

rp_103.jpg
Рис. 103. Концепция интермиттирующей антиандрогенной терапии

Эта теория дала логическое обоснование методу «интермиттирующей андрогенной депривации» (ИАД) (схема 8).

rp_s8.jpg
Схема 8. Механизм интермиттирующей андрогенной депривации

Дополнительный аргумент в пользу проведения интермиттирующей андрогенной депривации появился на основе многочисленных наблюдений выраженных расстройств полового влечения и потери потенции при длительном непрерывном применении гормональной терапии. Синдром недостаточности поступления андрогенов в значительной степени повысил частоту остеопороза, анемии и привел в ряде случаев к клинически выраженным явлениям мышечной атрофии.

В связи с этим в последнее время увеличилось количество исследований об использовании менее агрессивных эндокринологических стратегий в терапии рака простаты. При этом считается одной из наиболее рациональных интермиттирующая андрогенная депривация. При интермиттирующей андрогенной депривациичередуются фазы эндокринной терапии с интервалами, свободными от этого вида лечения.

Предполагаем, что при проведении интермиттирующей терапии контроль над раковым процессом может быть обеспечен путем преодоления развития резистентности к влиянию гормональной депривации.

Теоретическое обоснование может происходить:

а) путем блокирования появившихся спонтанных мутаций андрогенных рецепторов, связанных со средой, лишенной гормонов;
б) путем создания препятствия повышенному выделению андрогенных рецепторов — явления, как предполагается, происходящего в среде, лишенной андрогенов.

ИАД проводится с целью не только минимизации побочных профилей воздействия андрогенной депривации, ее эффективность состоит также и в том, чтобы временным интервалом удлинить облигатную андрогенную зависимость.

Известно, что андрогенная зависимость четко проявляется в начале программированной клеточной смерти (апоптоза) при условии недостаточности андрогенов. Вместе с этим андрогенная депривация ведет не только к апоптозу, но и к задержке синтеза ДНК.

Качество жизни пациентов

Далее клинически отмечается, что качество жизни пациентов вследствие смены фаз с и без лечения значительно улучшается. Одновременно остается не до конца ясным, насколько позитивным является влияние подобной тактики на сроки выживания. Клинические исследования должны пролить свет на эту проблему, чтобы оценить влияние данного вида терапии на сроки и продолжительность качества жизни. Поэтому в рамках клинического исследования ИАД является одновременно и моделью экспериментальной терапии.

Еще в 1941 г. С. Huggins и С. V. Hodges впервые отметили, что рост рака предстательной железы зависит от андрогенов, и нет эффективных методов, чтобы осуществить временный контроль за ним. Хотя и доказана предпочтительность фармакотерапии медикаментами для андрогенной депривации по сравнению с орхиэктомией, принципиально этот хирургический метод терапии расценивается как менее подходящий. Именно поэтому выключение функции яичек рассматривается как «золотой стандарт» в паллиативном лечении прогрессирующего, или метастатического, рака простаты.

Несмотря на высокий первоначальный ответ на проводимое лечение, достигающий 80% при любого вида антиандрогенной терапии, приблизительно у 50% пациентов с метастазирующим раком простаты в течение двух лет возникает прогрессия опухолевого роста.

Средний срок выживания, свободного от прогрессии, составляет у этих пациентов от 12 до 33 месяцев, а средняя продолжительность жизни — от 23 до 37 месяцев. Даже максимизация андроген-супрессивной терапии путем дополнительной блокады надпочечниковых андрогенов увеличивает время до появления прогрессии только на 3-6 месяцев (L. Denis, G. Р. Murphy, 1993).

Причина состоит в том, что вследствие поступления андрогенов индуцированным процессом клеточной смерти вся злокачественная популяция не охватывается, напротив, способность к прогрессии рака простаты возрастает и ведет к андрогеннезависимо-му состоянию.

В нормальных условиях существует три варианта андрогеносопровождающей регуляции в нормальной ткани простаты:

1) позитивный эффект на инициацию синтеза ДНК и клеточную пролиферацию;
2) негативный или тормозящий эффект, лимитирующий число клеток в предстательной железе;
3) апоптоз, форма контролируемой клеточной смерти, когда при недостатке андрогенов активно элиминируются (выводятся) простатические клетки.

Следствием гормональной достаточности достигается клиническая корреляция апоптоза как в нормальной, так и в злокачественной ткани (N. Bruchovki et al., 1996). Доставка андрогенов активизирует на хромосомальиой поверхности клеточную программу, ведет к конденсации клеточного ядра, фрагментации митохондрий с последующим крушением энергетического обеспечения клетки.

Присоединяющиеся расстройства проницаемости клеточной мембраны заканчиваются дезорганизацией внутриклеточной среды. Непосредственно после этого остатки клочок уничтожаются в процессе фагоцитоза. Вместе с тем, апоптоз является клеточно-биологическим основополагающим феноменом и сопровождается поражением отдельных клеток. Последствием его становится некроз с разрушением большого количества клеточных связей, вследствие чего образуются рубцы.


Возможно, углубление наших знаний об апоптозе поможет продлить выживание пациентов без страданий, но любая надежда полного излечения является проблематичной.

На ранней стадии рака простаты отсутствует форма андрогенсвязанной регуляции, и, соответственно, ограничено количество опухолевых клеток. Поскольку другие два механизма все еще функционируют, удаление андрогенов имеет двойной эффект приведения в действие апоптоза. Способность подвергаться апоптозу — отличительная черта влияния андрогенов, при отсутствии которых делящиеся клетки вновь становятся доапоптическими.

Подразумевается, что длительные периоды без лишения гормонов ускоряют развитие автономного роста. N.L. Sanford et al. (1983) убедительно продемонстрировали и в эксперименте последовательные волны апоптоза в предстательной железе у крыс. Кастрация самца крысы вызывает атрофию вентральной предстательной железы. Возмещение тестостерона приводит к восстановлению гистологически нормальной предстательной железы за 10 дней.

Когда крыс лечили циклами лишения и восполнения тестостерона, каждое последовательное его удаление вызывало массовое отмирание клеток. Через три дня после кастрации наблюдалось 35-кратное увеличение апоптических тел, что подтверждало важную роль апоптоза в сокращении эндокринно-зависимых тканей.

Широко известен тот факт, что нормальные эпителиальные клетки предстательной железы подвергаются выраженному апоптозу и не обладают способностью регенерировать в андрогенистощенной среде.

Примечателен и другой факт: развитие андрогенной независимости почти всегда происходит после лечения прекращением выработки андрогенов у пациентов с раком предстательной железы (J.M. Wolff, U.W. Tunn, 2000). Отсутствие эффекта от андрогенной депривации можно объяснить наличием ранее существующих клонов андрогеннезависимых клеток, в которых апонтический процесс не начинается (клональная селекция). Существует и субпопуляция клеток, апонтический потенциал которых подавлен путем регуляции их адаптивных механизмов (N. Bruchovsky et al., 1990).

Клинический интерес представляет ряд экспериментальных исследований, свидетельствующих о том, что эффективность лишения андрогенов возможна только при лечении андрогензависимого рака (J.Trachtenberg, 1987). Уровень сывороточного ПСА используется как суррогатный показатель повторной активизации заболевания в промежутках без лечения в основном с пороговыми значениями 10 нг/мл, что является сигналом для возобновления лечения.

Накопленный клинический опыт использования интермиттирующей тактики с лечебными циклами продолжительностью приблизительно восемь месяцев и переменными перерывами ориентировочно в три месяца допускает оправданность такого вида лечения.

Отмечается, что у больных с локальным рецидивом, возникшим после лучевой терапии или радикальной простатэктомии, прерывается антиандрогенная терапия, включающая аналоги лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛГРГ) в сочетании с антиандрогенами и сопровождающаяся более продолжительным сроком выживания, имеет тенденцию к не менее длительным интервалам без лечения и замедленному развитию гормональной резистентности. Следовательно, эти пациенты могут стать более подходящим контингентом для такого вида терапии.

Эффективность и длительность интермиттирующей гормонотерапии

D. Prapotnich et al. (2003) уточняли эффективность и длительность интермиттирующей гормонотерапии у 233 пациентов, леченных с помощью различных методик (радикальная простатэктомия, высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук). Трехмесячная инъекция аналогов ЛГРГ комбинировалась с нестероидными антиандрогенами.

Лечение прекращалось, когда уровень простатспецифического антигена понижался до 4 нг/мл. Критерием для возвращения к гормонотерапии был ПСА выше 20 нг/мл, прогрессия его за 3 месяца более 5 нг/мл в течение месяца, рецидив болей или мочевых симптомов. Среднее время выживания составило 42,2 месяца. Авторы делают заключение о возможном обеспечении контроля за опухолью в течение трех лет и отсутствием выраженных осложнений.

Интермиттирующая терапия не показана:

• пациентам с первичными опухолями больших размеров;
• уровнем простатспецифического антигена более 100 нг/мл;
• пациентам с выраженными болями;
• пациентам с быстро возрастающим уровнем ПСА (> 5 нг/мл в месяц).

Андрогеннезависимость означает для клеточной поверхности потерю апоптотического потенциала. В злокачественных клетках апоптоз может состояться только после их дифференциации под влиянием андрогенов, поскольку недифференцированные и преапоптически делящиеся клетки могут быть в андрогеносвободной среде. Этот феномен объясняет, почему новый рост опухолевых клеток протекает андроген независимо.

В поисках средств замедления прогрессии была выдвинута гипотеза, согласно которой злокачественные клетки, выжившие в условиях андрогенной субституции, благодаря андрогенному насыщению, можно ввести в нормальный цикл клеточной дифференциации. Непосредственно после этого снова возможен апоптоз, и вероятность новой андрогенной недостаточности опять индуцирует ремиссию (К. Akakura et al., 1993; N. Bruchovsky et al., 1996).

Вместе с тем, несколько вопросов остаются без ответа, и касаются они лечения интермиттиру-ющей андрогенной блокадой и сроков выживания. Остаются не ясными критерии отбора наиболее подходящих для такого вида лечения пациентов. Трудно измерить и такой показатель, как качество жизни, особенно в период восстановления уровня тестостерона, когда никакое лечение не проводится.

Проблематично и раннее распознавание развития новой активизации заболевания, устанавливаемой только на основании определения уровня ПСА. Вероятно, более надежными являются биохимические показатели, такие, как определение циркулирующих клеток рака простаты в периферической крови, использование обратимой цепной полимеразной реакции транскриптазы и др.

Несмотря на множество нерешенных проблем, использование терапевтического варианта интермиттирующей андрогенной блокады вполне оправдано и является еще одним шансом в продлении жизни больных распространенным раком простаты. Целесообразность подтверждается полным отсутствием каких-либо осложнений или неблагоприятных реакций.

Помимо отмеченных преимуществ, интермиттирующая терапия позволяет восстановить потенцию, поскольку начинают функционировать яички, сокращается стоимость лечения и менее выражена кумулятивная токсичность применяемых лекарств. Кроме этого, поддерживание андрогензависимого состояния опухоли открывает возможность использования других вариантов лечения (N. Bruchovsky et al., 1997).

В идеале терапия выключением андрогенов должна продолжаться в течение периода, когда необходимо максимально увеличить апоптоз опухоли, и затем остановиться, как только начнут появляться андрогеннезависимые клетки. Если терапия отменяется чересчур рано, клетки, запрограммированные на апоптоз, выживут, поскольку уровни тестостерона возрастут снова.

После отмены происходит немедленное падение уровней простатспецифического антигена, тогда как андрогенрегулируемая ПСА-генная экспрессия прекращается, вслед за чем следует плавное снижение, поскольку объем опухоли изменяется из-за апоптоза (N. Bruchovsky et al., 1997). Установить время начала реинтродукции терапии довольно сложно, поскольку определяется индивидуальным подходом с тщательным взвешиванием и учетом различных клинических факторов.

Согласно нашим клиническим наблюдениям, лечение поддерживается в течение значительного периода — 6-9 месяцев до получения устойчиво низкого уровня ПСА (4 нг/мл) и возобновляется, когда показатели достигают величины 20 нг/мл.

При назначении интермиттирующей андрогенной депривации надо ориентироваться на показатели уровней ПСА до лечения, скорость нарастания ПСА, стадию опухоли и выраженность симптомов.

Переверзев А.С., Коган М.Й.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории