Антиандрогены в лечении распространенного рака простаты

04 Января в 18:32 82 0
В торможении андрогенного действия, наряду с созданием депо аналогов лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛГРГ), выраженным терапевтическим действием обладают антиандрогены, которые являются внутриорганными антагонистами тестостерона.

В этом плане различают «чистые» антиандрогены (флутамид, нилутамид, бикалутамид) и стероидные антигонадотропные антиандрогены (ципротеронацетат, мегестролацетат).

Оба вида влияют исключительно на андрогенные рецепторы всех органов-носителей, включая гипоталамус и гипофиз.

«Чистые» антиандрогены ингибируют связывание тестостерона или дигидротестостерона, или их обоих с ядерными рецепторами и таким образом упреждают андрогены от расходования их биологического действия на андрогензависимые клетки предстательной железы.

Они также тормозят действие тестостерона на его гипоталамические рецепторные клетки, регулирующие ответную ЛГРГ-реакцию и последовательно ведут к возрастанию продукции гонадотропина, стимулируя тем самым синтез тестостерона. Либидо и потенция сохраняются у большинства больных при применении чистых антиандрогенов.

Нестероидные антиандрогены

Нестероидные антиандрогены имеют преимущества перед стероидными, поскольку избирательно связываются с андрогенными рецепторами в ткани предстательной железы и не обладают антигонадотропным действием, поэтому они рассматриваются как «чистые» антиандрогены. Они также блокируют андрогенные рецепторы в гипоталамусе, в участке, где происходит выработка лютеинизирующего рилизинг-гормона. При этом по механизму обратной связи усиливается синтез ЛГ, что обусловливает возрастание продукции тестостерона.

При применении «чистых» антиандрогенов возрастание тестостерона в сыворотке крови временно — оно прекращается на уровне, приблизительно в 1,5 раза превышающем норму у здорового мужчины. Повышение уровня эндогенного тестостерона со временем может полностью или частично снизить их антиандрогенный эффект. Поэтому с помощью «чистых» антиандрогенов нельзя достичь полной нейтрализации трофического действия эндогенных андрогенов на простату.

«Чистые» антиандрогены понижают выраженность андрогенных рецепторов в простате (положительный эффект), однако действуют, что нежелательно, на центральные андрогенные рецепторы гипоталамуса и гипофиза, отчего ЛГРГ и лютеинизирующий гормон (ЛГ) выделяются («сыплются») без обратной связи. Повышение уровня ЛГ влечет за собой и возрастание уровня тестостерона, благодаря блокирующему действию нейтрализуются простатические андрогенные рецепторы (рис. 97).

rp_97.jpg
Рис. 97. Механизм действия антиандрогенов с исключением дигидротестостерона и блокированием андрогенных рецепторов

Выраженность антиандрогенов оценивается в сравнении с диэтилстильбэстролом (ДЭС): флутамид высокоэффективен как действующее начало, но менее токсичен, чем 1 мгДЭС; цинротеропацетат менее эффектвен, чем 3 мгДЭС.

Наибольшей эффективностью отличается касодеке, особенно и мопотерапии с высокой дозировкой (150 мг), который в конечном счете обладает самым коротким периодом выраженного действия, по в то же время и сопровождается самым длинным периодом до появления прогрессии с явным преимуществом выживания пациентов.

Монотерапия флютамилом но 250 мг 3 рана в день вызывает споры, так как слишком высокий уровень тестостерона может «затопить» андрогенные рецепторы. Андрогенная депривация применяется не только при скелетных метастазах, она также эффективна при других редких локализациях.

Практика показывает, что лечение, проводимое одним из депривационных методов, оказывается явно недостаточным. Так, D.G. McLeod et al. (1997) отмечали, что среднее время до начала прогрессирования при любом типе монотерапии составило 12-18 месяцев, а среднее время выживания было 24-36 месяцев.

Среди наиболее эффективных препаратов, применяемых в схемах комбинированной андрогенной блокады, предпочтение следует отдать касодексу и флутамиду.

Флутамид, или флуцином, — нестероидный антиандроген, был синтезирован в 1967 г. Его действие осуществляется на уровне андрогенных рецепторов, соревнуясь с дигидротестостероном в специфических сайтах связывания. Циркулирующие концентрации тестостерона при этом не уменьшаются.

Предполагается, что этот препарат подавляет рост опухоли, не нарушая нормального действия андрогенов. Отдельные исследования показали благоприятный эффект флутамида в качестве монотерапии у пациентов с метастатическим раком простаты (P.C. Sogani et al., 1984). Терапевтические возможности последнего наиболее полно реализуются именно в схеме максимальной андрогенной блокады.

Она может быть представлена в таком виде:

Медикаментозная кастрация (агонист ЛГРГ) + Флуцином (250 мг 3 раза в день) или хирургическая кастрация (билатеральная орхиэктомия)

Преимущество флуцинома состоит в его высокой эффективности у пациентов с небольшой опухолевой массой, а также в случае необходимости избежать побочных эффектов полной гормональной депривации. Безопасность применения флуцинома подтверждается отсутствием отрицательных воздействий на сердечно-сосудистую систему, что весьма вероятно при приеме эстрогенов.

Наблюдаемые иногда осложнения типа диареи, печеночной интоксикации или гинекомастии легко устраняются отменой препарата. Флуцином может применяться в качестве монотерапии, в комбинации с кастрацией либо с целью упреждения приливов жара, связанных с лечением аналогами лютеинизирующего рилизинг-гормона.

В современных схемах лечения видное место занимает касодеке препарат исключительно высокой эффективности, который мы рекомендуем применять как у пациентов с диссеминированными формами, так и с локально ограниченными, а также при местно-распространенном процессе.

Столь широкий диапазон антиандрогенной активности был бы неполным, если не сказать о лечебном действии касодекса в качестве монотерапии. Для этой цели используется однократная суточная доза в 150 мг, оказывающая депривационный эффект и являющаяся возможной альтернативой кастрации у больных с местно-распространенным раком предстательной железы.

Бикалутамид (касодеке) по современным данным является одним из лучших нестероидных антиандрогенов, который воздействует на тестикулярные и надпочечниковые андрогены путем блокирования их рецепторов. Этот нестероидный антиандроген связывается с андрогенными рецепторами в 4 раза прочнее но сравнению с активными метаболитами флутамида.

Другими преимуществами касодекса являются:

• удобство применения (таблетированные формы);
• минимум побочных осложнений;
• пролонгированный период выведения;
• высокая эффективность, сравнимая с кастрацией.

О.Б. Карякин и соавт. (2001), проведя трехмесячное лечение касодсксом в дозе 150 мг в день ранее не леченых пациентов с местно-распространенным и/или распространенным раком простаты, отметили убедительное снижение концентрации простатспецифического антигена (ПСА) у 93,3%, частичную регрессию опухоли — у 33,3% и стабилизацию регионарных метастазов в трех случаях из четырех.

Выраженная эффективность касодекса в дозе 150 мг в день позволяет применять его не только в монотерапии, но и для редукции риска прогрессии рака простаты после радикальной простатэктомии или лучевого лечения. Положительные результаты адъювантной гормонотерапии касодсксом (150 мг в день) подтверждены трехлетними отдаленными результатами (M. Wirth). При метастатическом раке или костных метастазах достигается положительный результат у 33% леченых при хорошей переносимости и отсутствии каких-либо осложнений.


Риск прогрессии ПСА снижается до 59% у пациентов, оперированных радикально; у леченных лучевой терапией риск прогрессии снижается на 47%, а в группе бдительного наблюдения — на 57% но сравнению с лицами, принимавшими плацебо. У пациентов е локально ограниченным раком простаты редукция риска достигает 28%, а в группе с локально прогрессирующими опухолями — 54%.

Новый субанализ показывает, что при адъювантной терапии касодексом во всех группах пациентов с раком простаты отмечается улучшение прогноза. Особенно отчетливо ото наблюдается у пациентов с высоким риском при плохо дифференцированных опухолях, поражении лимфоузлов и с высокими значениями простатспецифического антигена (>20 нг/мл). Сохраняется сексуальная функция.

Комбинированная адрогенная блокада

В схеме комбинированной адрогенной блокады при сочетании с хирургической кастрацией либо с аналогами ЛГРГ касодскс назначается в дозе 50 г по 1 таблетке в день. Прием препарата начинается одновременно с кастрацией или приемом аналогов ЛГРГ.

Касодекс является типичным нестероидным антиандрогеном, который лишен эндокринной активности. Его действие основано на связывании с андрогенными рецепторами без активации генной экспрессии и, таким образом, подавлением активности андрогенов. Помимо этого, препарат представляет смесь энантиомиров, разновидности которых обладают прямым антиандрогенным действием. Касодекс в высоких концентрациях (96%) связывается с белками плазмы и метаболизируется путем окисления и гликолиза.

Таким образом, касодекс является антиандрогеном с максимальной блокадой андрогенов, используемый для супрессии плазменного тестостерона, и по эффективности достигает уровня кастрации.

Стероидные антиандрогены — ципротерона ацетат (андрокур) и мегестролацетат достигают лечебного эффекта в трех аспектах: они, конкурируя, блокируют связывание андрогена с его рецепторами, ингибируют секрецию лютеинизирующего гормона из передней доли гипофиза и препятствуют стеро-идогенезу.

Несмотря на успехи в лечении диссеминированного рака простаты, принципиальный анализ результатов остается пока мало утешительным. Если больных с не поддающимся лечению раком простаты или рецидивом его роста после начального эффекта лечить повторными курсами устранения андрогенов, заменяя лекарственную кастрацию хирургической, либо добавлять новый антиандроген, ощутимый эффект наблюдается редко.

Арсенал терапевтических возможностей при рецидиве рака простаты все еще находится в стадии разработки, чтобы оставить надежду больным, результаты текущих испытаний будут еще несколько лет недоступны для клинического использования.

Реальной оценкой антиандрогенной эффективности является только длительное выживание и, в некоторой степени, качество жизни.

При всей эффективности гормональной терапии, являющейся в своей основе паллиативной, она способна:

• остановить рост раковых клеток;
• изменить биологический потенциал опухоли;
• приостановить процессы дальнейшего метастазирования в лимфоузлы, кости и отдаленные органы;
• предотвратить местное прогрессирование опухоли;
• «снизить» стадию опухолевого процесса.

Многими исследовательскими группами доказаны незначительные преимущества максимальной андрогенной депривации, хотя она и считается до сих пор новым «золотым стандартом» в терапии рака предстательной железы.

В клинической практике нами замечено, что больные, у которых происходит нормализация ПСА в течение первых трех месяцев после начала терапии, имеют более благоприятный прогноз по сравнению с теми, у кого за этот период снижения не происходит. Это лишний раз свидетельствует о претерапевтически независимом прогностическом значении определения уровня простатспецифического антигена.

Внутри всех клинических групп, которые хорошо поддаются гормональному лечению, нет оснований для замены андрогенной депривации на системную химиотерапию.

Для рациональной оценки эффективности монотерапии — орхиэктомии или применения аналогов лютеинизирующего рилизинг-гормона — важны показатели уровня тестостерона в сыворотке крови (< 0,5 нг/мл), ибо остающиеся более высокие концентрации поддерживают гипотезу, что надпочечниковые андрогены, такие, как дигидротестостерон, кумулируются в ткани предстательной железы и стимулируют дальнейший рост в ней раковой опухоли. Кроме того, в начальной стимуляци-онной фазе терапии аналогами ЛГРГ возникает дополнительная тестостеронзависимая пролиферация рака простаты.

Наш опыт показывает, что при приеме как агонистов ЛГРГ, так и антиандрогенов, у 70% пациентов вначале отмечается стойкий клинический эффект. Высокая эффективность гормонотерапии у большинства больных позволяет предположить, что ее применение оправдано и при локализованном раке предстательной железы. У некоторых больных опухоль в стадии рТ3 переходит в стадию рТ2, причем это делает возможным выполнение радикальной простатэктомии.

Андрокур вызывает быстрое падение уровней тестостерона (около 25% уровней до лечения), но не до кастрационных уровней. Связанная с приемом ан-дрокура токсичность приемлема, хотя (неблагоприятные) сердечно-сосудистые проявления возникают приблизительно у 15-20% больных.

Большое преимущество андрокура — его способность защитить от проявлений неблагоприятных последствий, связанных в первый месяц лечения аналогами лютеинизирующего рилизинг-гормона. Препарат эффективен также для лечения приливов жара, возникших после хирургической кастрации или в первые месяцы терапии агонистами ЛГРГ.

Дозы 100-300 мг орально 1 раз и день либо 300 мг 1 раз в 14 дней глубокими внутримышечными инъекциями.

Показания:

1) монотерапия;
2) в комбинации с орхиэктомией либо медикаментозной кастрацией;
3) упреждение приливов жара после кастрации.

Осложнения:

• усталость;
• падение жизненной активности;
• снижение веса тела;
• потеря потенции;
• гинекомастия.

Природа оставляет неразгаданными явления, к которым относятся, наряду с гормонально-рефрактерным раком, тактика интермиттирующей гормональной депривации и феномен удаления антиандрогенов. H. Scher и W. Kelly (1993) сообщили, что отмена флутамида у пациентов с тотальной андрогенной аблацией приводит к снижению ПСА, уменьшению болей и сокращению объема раком пораженной железы.

Положительный ответ отмечен и при применении других антиандрогенов, включая бикалудамид и ципротеронацстат. Период отсутствия роста опухоли может продолжаться неопределенное время (до 40 недель, но данням S.G. Goltlenberg et al.,

1995). Природа такого аффекта остается неясной, хотя некоторые авторы усматривают ее в возможной стимуляции флутамидом гормоночувствительных клеток, которые имеют мутированные рецепторы, наблюдаемые у пациентов с метастатическим и гормон резистентным раком простаты (Э.О. Дадашев и соавт., 2002). Необходимо отметить, что феномен отмены андрогенов не равнозначен гормональнорефрактерному раку.

Обычное объяснение, которое дастся синдрому отмены, — это агонистический эффект, возникший как следствие изменений в рецепторах после долгосрочной терапии антиандрогенами. Весьма эффективный синдром прерывания отмечается у пациентов, которым применялись антиандрогены как составная часть максимальной андрогенной блокады, продолжавшейся обычно более года.

Переверзев А.С., Коган М.Й.
Похожие статьи
показать еще
 
Онкология