Профилактика пароксизмов фибрилляции предсердий

02 Марта в 11:52 3857 0


Протекторная антиаритмическая терапия рекомендуется пациентам с пароксизмальной ФП при частых пароксизмах с выраженными клиническими проявлениями или при ухудшении функции ЛЖ. Антиаритмическая терапия также показана пациентам с персистирующей ФП, когда вероятность удержания синусового ритма вызывает сомнения особенно у пациентов со структурными заболеваниями сердца и ремоделированным ЛП. После кардиоверсии приблизительно у 25-50% пациентов через 1-2 мес возникают рецидивы ФП (ранние рецидивы). Впоследствии рецидивы возникают у 10% в течение года (рис. 1). 

Рецидивирование ФП после кардиоверсии
Рис. 1. Рецидивирование ФП после кардиоверсии

Систематический обзор 44 исследований (общее количество пациентов 11 322) показал, что антиаритмическая терапия значительно снижает рецидивирование ФП после кардиоверсии. Для предотвращения одного рецидива ФП необходимо лечить от двух до девяти пациентов, в зависимости от используемого препарата (рис. 2). Большинство крупных качественных исследований проводились на пациентах с персистирующей ФП, в основном из-за того, что возникновение рецидивов ФП более "предсказуемо" у таких пациентов, рецидивы наиболее часто возникают в пределах одного года, их легко зафиксировать и документировать, особенно если время до появления первого симптомного пароксизма используется как критерий исхода. Таким образом, эффективность антиаритмической терапии пароксизмальной ФП обычно оценивают по результатам исследований при персистирующей ФП. 

Антиаритмические препараты для предупреждения эпизодов ФП после кардиоверсии. Изменено (с разрешения): Lafuente-Lafuente C., Mouly S., Longas-Tejero M.A. et al. Antiarrhythmic drugs for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation: a systematic review of randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166. - P. 719-728.
Рис. 2. Антиаритмические препараты для предупреждения эпизодов ФП после кардиоверсии. 
Изменено (с разрешения): Lafuente-Lafuente C., Mouly S., Longas-Tejero M.A. et al. Antiarrhythmic drugs for maintaining sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrillation: a systematic review of randomized controlled trials // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166. - P. 719-728.

β-Адреноблокаторы малоэффективны в профилактике ФП и чаще всего используются для контроля ЧСС. Некоторые исследователи пишут о том, что рецидивы в течение первого года у пациентов после кардиоверсии возникают немного реже на терапии β-адреноблокаторами (метопролол по 100 мг в сутки или бисопролол по 5 мг в сутки) по сравнению с плацебо (48% против 60%) или по сравнению с соталолом (42% против 41%). Нет доказательств преимущества одного типа β-адреноблокаторов над другими в отношении предотвращения ФП. Однако, учитывая их безопасность и эффект в отношении контроля АВ-проведения во время тахисистолической ФП, β-адреноблокаторы часто используются как начальная терапия у пациентов с впервые возникшим пароксизмом ФП. 

Кроме того, β-адреноблокаторы могут назначаться пациентам с ФП, ассоциированной с ХСН: метаанализ 7 исследований (всего 1952 пациента) показал, что терапия β-адреноблокаторами была ассоциирована со статистически существенным уменьшением вероятности возникновения новых пароксизмов ФП на 27% за период наблюдения 1,35 лет. β-Адреноблокаторы считают препаратами первой линии у пациентов с тиреотоксикозом и реже у пациентов с симпатозависимой ФП. 

Пропафенон и флекаинид рекомендуются как препараты первой линии для лечения ФП у пациентов без значимой органической патологии сердца, то есть у пациентов без ХСН, дисфункции ЛЖ, выраженной гипертрофии миокарда, перенесенного ИМ или ИБС. Как пропафенон (300-900 мг в сутки в 2-3 приема), так и флекаинид (50-150 мг в сутки в 2 приема) снижают вероятность рецидивов приблизительно у двух третей пациентов, без преимуществ одного препарата над другим. В метаанализе исследований пропафенона частота рецидивов ФП в течение 1 года составила 56,8% (52,3-61,3%). Смертность по любой причине, ассоциированная с приемом пропафенона, составила 0,3%. Некоторые плацебо-контролируемые и сравнивающие исследования флекаинида в дозе 200-300 мг в сутки показали 60-70% эффективность в отношении удержания синусового ритма в течение года с допустимым соотношением "риск-польза". 

Пропафенон доступен в виде препарата медленного высвобождения в дозе 225, 325, или 425 мг 2 раза в сутки. Исследования RAFT (Recurrence of Atrial Fibrillation / Исследование рецидивов фибрилляции предсердий) в Северной Америке и европейский эквивалент - ERAFT показали, что пропафенон-SR по сравнению с плацебо продлевал время до возникновения первых симптомных пароксизмов ФП у пациентов с малыми структурными изменениями сердца. Флекаинид также выпускается в пролонгированной форме в некоторых частях Европы, однако работ по эффективности и безопасности этих форм препарата не было опубликовано. 

В некоторых странах доступны другие препараты Iс класса: пилсикаинид (доступен в Японии) и цибензолин (доступен в Японии и Франции). Оба препарата малоэффективны для кардиоверсии (45% для пилсикаинида) и/или профилактики ФП (максимально 41% для пилсикаинида, 51% для цибензолина в течение одного года) и обладают побочными эффектами, характерными для других препаратов Iс класса. 

Хинидин использовался для лечения ФП со времен открытия его антиаритмических свойств в начале 1920-х. В метаанализе шести рандомизированных контролируемых исследований (всего 808 пациентов), опубликованном в 1990 г., 50% пациентов, получавших хинидин, удерживали синусовый ритм в течение года по сравнению с 25% в группе контроля. Антиаритмическому эффекту хинидина противопоставлялся высокий риск внезапной смерти у пациентов, получавших этот препарат, по сравнению с группой контроля (2,9% против 0,8%; отношение шансов 2,98). В 2006 г. проводилось 2 масштабных исследования эффективности хинидина: PAFAC (Prevention of Atrial Fibrillation After Cardioversion / Профилактика фибрилляции предсердий после кардиоверсии) и SOPAT (Suppression of Paroxysmal Atrial tachyarrhythmias / Подавление пароксизмальных предсердных тахиаритмий). Хинидин вызывал уменьшение количества рецидивов ФП на 49%. 

В исследованиях PAFAC и SOPAT хинидин не увеличивал риск внезапной смерти, возможно, потому, что назначался в малых дозах (320-480 мг по сравнению с дозами 1000-1800 мг в сутки в предыдущих исследованиях), в комбинации с верапамилом (одна комбинированная таблетка) и у пациентов с малыми структурными изменениями сердца. Однако самой главной особенностью хинидина является его способность вызывать желудочковые нарушения ритма, включая двунаправленную ЖТ даже в малых субтерапевтических дозах. 

Дизопирамид редко используется в лечении ФП в связи с его отрицательным инотропным эффектом, проаритмогенной активностью (может вызывать двунаправленную ЖТ), плохой переносимостью из-за выраженной антихолинергической активности. Однако назначение дизопирамида рекомендуется пациентам с вагозависимой пароксизмальной формой ФП. Данных об эффективности этого препарата немного. 

Соталол может предотвращать рецидивы ФП при отсутствии СН, инфаркта миокада, артериальной гипертензии с формированием выраженной гипертрофии ЛЖ. Обладая β-адреноблокирующим эффектом, соталол вызывает урежение ЧСС во время пароксизмов ФП. Средняя доза для лечения ФП - 80-160 мг 2 раза в день. Метаанализ 9 рандомизированных контролируемых исследований показал, что соталол уменьшает вероятность рецидивов ФП на 47%. В Канадском исследовании ФП CTAF (the Canadian Trial of Atrial Fibrillation), соталол показал себя менее эффективным по сравнению с кордароном в удержании синусового ритма (рис. 3). 

В исследовании SAFE-T соталол в дозе 160 мг в сутки оказался более эффективным по сравнению с плацебо, но менее эффективным по сравнению с кордароном в удержании синусового ритма после электрической кардиоверсии. Через 2 года приблизительно 30% пациентов, получавших терапию соталолом, удерживали синусовый ритм по сравнению с 60% пациентов, получавших кордарон, и 10% пациентов из группы плацебо. Эффективность соталола была сходна с антиаритмическими препаратами I класса, и уступала эффективности кордарона в подисследовании AFFIRM (48, 45 и 66%, соответственно). 

Вероятность отсутствия возвратной ФП при амиодароне и соталоле в исследовании Canadian Trial of Atrial Fibrillation (CTAF) (Канадское исследование ФП) (А) и Sotalol Amiodarone Atrial Fibrillation Efficacy Trial (SAFE-T) (Эффективность соталола и амиодарона при ФП) (Б). ITT (intention to treat) - намерение лечить. Изменено: Roy D., Talajic M., Dorian P. et al.; for the Canadian Trial of Atrial Fibrillation Investigators. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 913-920 и Singh B.N., Singh S.N., Reda D.J. et al.; Sotalol Amiodarone Atrial Fibrillation Efficacy Trial (SAFE-T) Investigators. Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 1861-1872.
Рис. 3. Вероятность отсутствия возвратной ФП при амиодароне и соталоле в исследовании Canadian Trial of Atrial Fibrillation (CTAF) (Канадское исследование ФП) (А) и Sotalol Amiodarone Atrial Fibrillation Efficacy Trial (SAFE-T) (Эффективность соталола и амиодарона при ФП) (Б). ITT (intention to treat) - намерение лечить. 
Изменено: Roy D., Talajic M., Dorian P. et al.; for the Canadian Trial of Atrial Fibrillation Investigators. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol. 342. - P. 913-920 и Singh B.N., Singh S.N., Reda D.J. et al.; Sotalol Amiodarone Atrial Fibrillation Efficacy Trial (SAFE-T) Investigators. Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 352. - P. 1861-1872.

Гипотензия и брадикардия были наиболее распространенными сердечно-сосудистыми побочными эффектами соталола и составляли около 6-10%, в то время как желудочковый проаритмогенный эффект, связанный с удлинением интервала Q-T, был описан у 1-4% пациентов и был дозозависимым. Желудочковый проаритмогенный эффект вызывает соответствующую озабоченность и чаще всего ассоциирован с удлинением интервала Q-T. 

Дофетилид относительно безопасен для лечения пациентов с перенесенными ИМ и/или с ХСН. В подисследовании DIAMOND исследований DIAMOND-CHF и DIAMOND-MI, 506 пациентов с ФП, получавших дофетилид в дозе 500 мкг 2 раза в день, лучше удерживали синусовый ритм по сравнению с группой плацебо (79% против 42%). У пациентов, получавших дофетилид, реже возникали новые эпизоды ФП по сравнению с группой плацебо (1,23% против 3,78%); Этот эффект был более выраженным среди пациентов с ХСН III-IV ФК по NYHA, включенных в исследование DIAMOND-CHF (1,98% против 6,55%). Дофетилид оказался почти в два раза эффективнее в отношении профилактики ТП по сравнению с ФП (73% против 40%). 

Большую важность имеет проаритмогенный дозо-зависимый эффект дофетилида, а именно его способность вызывать двунаправленную ЖТ. Например, вероятность возникновения двунаправленной ЖТ варьирует от 0% в дозе менее 250 мкг 2 раза в сутки до 10% и более в дозе более 500 мкг 2 раза в сутки, и большая часть таких эпизодов приходится на первые 3-4 дня от момента назначения препарата. Дофетилид выводится преимущественно почками, и доза препарата должна быть подобрана в соответствии с клиренсом креатина; препарат не должен назначаться пациентам с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатина ‹20), гипокалиемией, гипомагниемией и удлинением интервала Q-T >500 мс. При увеличении Q-T >500 мс или при приросте Q-T более чем на 15% по сравнению с исходным значением необходимо снижать дозу препарата. 


Амиодарон на сегодняшний день является лучшим антиаритмическим препаратом для поддержания синусового ритма у пациентов с органической патологией сердца и у пациентов, резистентных к антиаритмической терапии препаратами Iс класса и соталолом. Учитывая отсутствие отрицательного эффекта на смертность по любой причине, амиодарон является препаратом выбора для лечения пациентов с ФП и ХСН, гипертрофической кардиомиопатией, артериальной гипертензией с выраженной гипертрофией ЛЖ. 

В исследовании CTAF, включавшем 403 пациента с пароксизмальной и персистирующей ФП, амиодарон назначался в дозе 10 мг/кг в течение 2 нед, далее 300 мг в сутки в течение 4 нед, с последующим переходом на поддерживающую дозу 200 мг. Такая терапия приводила к уменьшению рецидивов ФП на 57% по сравнению с терапией соталолом в дозе 160-320 мг в сутки и пропафеноном в дозе 450-600 мг в сутки (см. рис. 3). У пациентов, получавших амиодарон в поддерживающей дозе 300 мг в сутки в исследовании CHF-STAT, было меньше рецидивов ФП и вероятность возникновения нового эпизода ФП была вдвое ниже, чем в группе плацебо. 

Несмотря на удлинение реполяризации в сердце, амиодарон обладает меньшей способностью вызывать двунаправленную ЖТ (‹1%). Риск возникновения двунаправленной ЖТ увеличивается у пациентов с другими факторами риска, такими как брадикардия и гипокалиемия. Причина низкой способности амиодарона вызывать двунаправленную ЖТ неясна, но, вероятно, обусловлена комплексным механизмом действия, включающим свойства всех четырех основных классов антиаритмических препаратов, и низкой способностью к увеличению гетерогенности рефрактерности всех слоев миокарда. 

Существенным недостатком амиодарона считают его множественное побочное влияние на другие органы и системы: от обратимых, легкопереносимых реакций (желудочно-кишечные расстройства), частично-обратимых (дерматотоксичность) и корригируемых медикаментозно (субклинические изменения функции щитовидной железы) до серьезных осложнений со стороны дыхательной системы, повреждения печени, гипертироидизма, брадикардии, значительных или необратимых неврологических проявлений (например, периферическая невропатия), нарушений органа зрения (например, неврит зрительного нерва). Поэтому амиодарон не рекомендуется как препарат первой линии для лечения пациентов без органической патологии сердца. Для этих пациентов предпочтительнее терапия препаратами Iс класса и соталолом. Так как многие побочные эффекты препарата возникают при длительном приеме (годы), терапия амиодароном в меньшей степени подходит для пациентов молодого возраста. 

Дронедарон является структурным аналогом амиодарона, который не содердит молекул йода и считается менее токсичным, обладает меньшим риском возникновения фиброза легких, побочных эффектов на орган зрения и кожной фотосенсибилизации. Дронедарон в дозе 400 мг 2 раза в сутки умеренно эффективен для профилактики рецидивов ФП после электрической кардиоверсии. В исследовании EURIDIS (EURopean trial In atrial fibrillation or flutter patients receiving Dronedarone for the maintenance of Sinus rhythm / Европейское исследование по фибрилляции и трепетанию предсердий у пациентов, получавших дронедарон для удержания синусового ритма) средняя продолжительность времени до возникновения рецидива ФП составила 41 день в группе плацебо и 96 дней в группе пациентов, получавших дронедарон (рис. 4). В американо-австрало-африканском эквиваленте европейского исследовании (ADONIS) среднее время до возникновения рецидива составило 59 дней в группе плацебо и 159 дней в группе пациентов, получавших дронедарон. 

EURIDIS и ADONIS сочетанный анализ. А - время до первого приступа ФП или ТП. Изменено (с разрешения): Singh B.N., Connolly S.J., Crijns H.J. et al.; EURIDIS and ADONIS Investigators. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 987-999. Б - время до первой госпитализации по причине ССЗ или смерти в исследовании ATHENA дронедарон против плацебо. Источник:Hohnloser S.H., Crijns H.J., van Eickels M. et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 668-678. ADONIS - American-Australian-African trial In Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving DronedarONe for the MaIntenance of Sinus Rhythm (Американско-австралийско-африканское исследование пациентов с ФП или ТП, получающих дронедарон для поддержания синусового ритма; ATHENA - A Placebo Controlled, Double Blind Trial to Assess the Efficacy of Dronedarone for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death from any Cause in Patients with Atrial Fibrillation and Flutter (Плацебо--контролируемое двойное слепое исследование для оперделения эффективность дронедарона в предупреждении госпитализаций от сердечно-сосудистых заболеваний или смерти от всех причин у пациентов с ФП или ТП. EURIDIS - EURopean Trial In Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the MaIntenance of Sinus Rhythm. (Европейское исследование пациентов с ФП или ТП, получающих дронедарон для поддержания синусового ритма.
Рис. 4. EURIDIS и ADONIS сочетанный анализ. 
А - время до первого приступа ФП или ТП. 
Изменено (с разрешения): Singh B.N., Connolly S.J., Crijns H.J. et al.; EURIDIS and ADONIS Investigators. Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 987-999. 
Б - время до первой госпитализации по причине ССЗ или смерти в исследовании ATHENA дронедарон против плацебо. 
Источник: Hohnloser S.H., Crijns H.J., van Eickels M. et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 668-678. 
ADONIS - American-Australian-African trial In Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving DronedarONe for the MaIntenance of Sinus Rhythm (Американско-австралийско-африканское исследование пациентов с ФП или ТП, получающих дронедарон для поддержания синусового ритма; 
ATHENA - A Placebo Controlled, Double Blind Trial to Assess the Efficacy of Dronedarone for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or Death from any Cause in Patients with Atrial Fibrillation and Flutter (Плацебо--контролируемое двойное слепое исследование для оперделения эффективность дронедарона в предупреждении госпитализаций от сердечно-сосудистых заболеваний или смерти от всех причин у пациентов с ФП или ТП. 
EURIDIS - EURopean Trial In Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the MaIntenance of Sinus Rhythm. (Европейское исследование пациентов с ФП или ТП, получающих дронедарон для поддержания синусового ритма.

Анализ исследований EURIDIS и ADONIS показал, что у пациентов, получавших дронедарон, на 27% снизился относительный риск госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам и смертности. Благоприятное влияние дронедарона на выживаемость подтвердилось в исследовании ATHENA (A placebo controlled, double blind Trial to assess the efficacy of dronedarone for the prevention of cardiovascular Hospitalization or death from any cause in patiENts with Atrial fibrillation and flutter / Плацебо-контролируемое, двойное слепое исследование для оценки эффективности дронедарона в отношении профилактики госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам или смерти от любых причин у пациентов с фибрилляцией и трепетанием предсердий). В исследование было включено 4000 пациентов с ФП с высоким риском (см. рис. 4). 

В исследовании ATHENA дронедарон снижал частоту госпитализаций по сердечно-сосудистым причинам или смертность пациентов от любых причин на 24% по сравнению с плацебо. Данный эффект дронедарона прослеживается среди всех подгрупп пациентов, включая тех, у кого сохранялась ФП на протяжении всего времени наблюдения. Кроме того, дронедарон снижал частоту желудочковых ответов во время ФП на 10-15 в минуту. Смертность по любым причинам была сопоставима со смертностью в группе плацебо (5% и 6% соответственно), однако дронедарон значительно снижал уровень смертности от сердечно-сосудистых причин. 

Исследование ANDROMEDA (ANtiarrhythmic trial with DROnedarone in Moderate to severe heart Failure Evaluating morbidity DecreAse / Антиаритмическое исследование по возможности дронедарона снижать заболеваемость у пациентов с умеренной и тяжелой СН) включало пациентов с ХСН III и IV ФК по NYHA и недавней декомпенсацией СН. В отличие от исследований, где выявлялось снижение смертности от сердечно-сосудистых причин, эта работа была остановлена досрочно после набора 627 пациентов из 1000 запланированных, по причине увеличения смертности в группе дронедарона по сравнению с группой плацебо (8% против 13,8%, коэффициент риска 2,13). У пациентов на терапии дронедароном риск смерти был самым высоким при наличии выраженного снижения функции ЛЖ, а также на фоне дронедарона наблюдалось больше госпитализаций по поводу СН. 

Неблагоприятный результат исследования ANDRO-MEDA связан, вероятно, с более частым прекращением приема иАПФ и ингибиторов ангиотензиновых рецепторов у пациентов, получавших дронедарон, из-за увеличения уровня креатинина, что неправильно интерпретировалось как прогрессирующая ХПН. Сейчас известно, что повышение уровня креатинина объясняется ингибирующим эффектом дронедарона на канальцевую экскрецию. Следовательно, повышенная смертность в группе дронедарона была связана с ухудшением СН. В более позднем анализе небольшой группы пациентов (n=200) с СН III ФК по NYHA, у многих из которых ФВ составляла ‹35%, терапия дронедароном была на самом деле ассоциирована с меньшей вероятностью госпитализаций или смерти от сердечно-сосудистых причин, а также смертности по любым причинам по сравнению с группой плацебо. Однако только факт отмены жизненно важных препаратов не объясняет всех смертей в исследовании ANDROMEDA, и дронедарон поэтому противопоказан пациентам с ХСН IV ФК по NYHA. 

Новые антиаритмические препараты. Существует множество аналогов амиодарона (например, целиварон) и производных амиодарона с модифицированными молекулярными связями, которые находятся в стадии разработки. Пероральная форма препарата вернакалант в дозе 600 мг 2 раза в сутки положительно влияет на профилактику рецидивов ФП после электрической кардиоверсии, однако с малым преимуществом над плацебо (51% против 37%). Было показано, что антиангинальный препарат ранолазин может иметь антиаритмическую активность, благодаря способности блокировать многие ионные каналы, в особенности поздние натриевые каналы.

A. John Camm, Paulus Kirchhof, Gregory Y.H. Lip, Irena Savelieva и Sabine Ernst
Фибрилляция предсердий
Похожие статьи
показать еще
 
Профилактика заболеваний