Профилактика неотложных состояний ангинозных приступов. Антиангинальные средства

12 Октября в 21:51 2909 0


К антиангинальным следует относить лекарственные сpeдство предупреждающие развитие ангинозных приступов (т. е. улучшающие качество жизни) и (или) снижающие летальность у больных с ИБС.

Положительное влияние на выживаемость больных с ИБ убедительно доказано только для блокаторов  Нитраты и сиднонимины снижают частоту сердечно-сосудистых осложнений и положительно влияют на качество жизни при ИБС.

Антагонисты кальция у больных со стенокардией повышают толерантность к физической нагрузке и наиболее эффективны при спазме коронарных артерий.

При выборе антиангинальных средств следует учитывать, что в случае тяжелого поражения коронарных артерий дистальнее стеноза кровоснабжение поврежденного участка миокарда в основном зависит от перфузионного давления (разницы между диастолическим давлением в аорте и левом желудочке) и продолжительности диастолы. Использование лекарственных средств, выраженно снижающих тонус коронарных артерий (например, антагонистов кальция короткого действия из группы дегидропиридинов), может усугубить ишемию за счет расширения непораженных сосудов и перераспределения кровотока в их пользу (синдром "обкрадывания"). Поэтому у больных с тяжелым стенозирующим атеросклерозом коронарных артерий более оправдано применение нитратов, снижающих диастолическое давление в левом желудочке, и блокаторов в-адренорецепторов, удлиняющих диастолу.

Нитропрепараты более 100 лет остаются основной группой антиангинальных средств. Главное действие этих препаратов — неспецифическая релаксация гладких мышц независимо от их иннервации. Нитраты снижают тонус вен и, в меньшей степени, артерий.

Установлено, что эндотелий сосудов выделяет фактор релаксации (endotelium derived relaxing factor — "медиатор релаксации", "эндотелиальный гормон"), который, как и активный компонент нитратов, является оксидом азота. При повреждении эндотелия выделение этого фактора снижается, что увеличивает  склонность сосудов к спазму, а тромбоцитов — к агрегации.

Таким образом, терапия нитратами высокоэффективна и безопасна, так как она является заместительной. По выражению W. Bussman (1992), "применяя нитроглицерин, терапевт фактически держит в руках эндотелиальный гормон".

Улучшение коронарного кровотока под действием нитратов происходит в результате нормализации тонуса коронарных артерий, снижения тонуса периферических вен, а значит, и диастолического давления в левом желудочке, что увеличивает градиент давления и способствует перераспределению кровотока в пользу наиболее уязвимых субэндокардиальных слоев. Расширение экстрамуральных и субэпикардиальных коронарных артерий увеличивает кровоток в коллатералях и стенозированных участках сосудов вследствие уменьшения степени динамического стеноза спазмолитического действия, увеличения количества функционирующих капилляров. Снижение потребности миокарда в кислороде происходит за счет уменьшения напряжения стенки и объемов левого желудочка, а также систолического артериального давления. Наконец, нитраты препятствуют адгезии и агрегации тромбоцитов.

Таким образом, при стенокардии нитраты действуют сразу по трем направлениям: восстанавливают нарушенную регуляцию тонуса коронарных артерий, уменьшают пред- и постнагрузку на сердце, препятствуют тромбообразованию.
Нитраты расслабляют гладкую мускулатуру бронхов, желчного пузыря, желчных протоков, пищевода, кишечника, мочеточников, матки.

При лечении нитропрепаратами необходимо учитывать возможность возникновения толерантности, эффекта последействия и синдрома отмены.

Толерантность к китропрепаратам. По данным С. Ю. Mapnei вита (1996), у 15-20 % больных со стенокардией толерантности к нитратам не развивается даже при длительном применения препаратов, у 10-15% больных при регулярном приеме нитратов их антиангинальное действие прекращается, а в остальных случаях — ослабевает в различной степени. Доказано, что ocoбенно быстро (уже с первых суток применения) толерантности развивается к транедермальным формам нитроглицерина. Быстрое развитие толерантности отмечено и при внутривенном введении нитроглицерина. При назначение обычных, непролонгированных форм нитропрепаратов внутри толерантность развивается медленно и не у всех пациентов При применении буккальной формы нитроглицерина или его на значении сублингвально толерантность возникает крайне редки.

Для предотвращения развития толерантности целесообразно если позволяет состояние больного, назначать нитраты yrpoм и днем, делая перерыв на вечерние и ночные часы. Показано, что при лечении ингибиторами АПФ вероятность возникновения толерантности к нитропрепаратам снижается.

Эффект последействия. После окончания действия некоторых нитропрепаратов толерантность к физической нагрузке может оказаться ниже исходной. Это явление получило название "эффект последействия", или "эффект нулевого часа". Эффект последействия сустака был описан В. И. Метелицей и соавт. еще в 1978 г., а в дальнейшем был обнаружен и у трансдермальных форм нитратов [Frishman W., 1992].

Синдром отмены развивается при внезапном прекращении приема нитропрепаратов и может проявляться повышением артериального давления, возникновением или учащением ангинозных приступов, развитием инфаркта миокарда и даже внезапной смерти. Поэтому прежде чем отменить нитропрепарат, следует постепенно снизить его дозу.

В клинической практике применяют три основных нитропрепарата:
— нитроглицерин (тринитрат);
— изосорбида динитрат;
— изосорбида мононитрат.

Все три нитропрепарата выпускаются в разных лекарственных формах (таблетки, капсулы, аэрозоль, раствор для сублингвального применения, раствор для внутривенного введения, мазь), а также на полимерной основе, как в обычной, так и в пролонгированной формах.

Нитроглицерин. Для приема под язык нитроглицерин производят в таблетках, капсулах и растворе. Доза в 1 таблетке или капсуле (0,5 мг) может быть слишком велика для больных молодого возраста, принимающих нитроглицерин впервые, и недостаточна для пациентов пожилого возраста, длительно пользующихся нитропрепаратами. Реже нитроглицерин применяют под язык в капсулах или каплях (3-4 капли). Так как нитроглицерин действует через 1-2 мин, но не более 20-30 мин, эту лекарственную форму препарата используют для того, чтобы снять уже развившийся приступ стенокардии. Возможен профилактический прием нитроглицерина непосредственно перед ситуациями, которые могут вызвать приступ: выходом из теплого помещения на холод, подъемом по лестнице и т. п.

Эффективность нитроглицерина уменьшается, если его принимают лежа, и увеличивается, когда больной стоит или сидит. Нитроглицерин очень нестоек при хранении и легко разрушает ся в тепле, на свету, на воздухе. Таблетки нужно хранить тщательно закупоренными и заменять каждые 2-3 мес, даже если срок хранения, указанный на упаковке, не истек. В связи с этим ангинозная боль может затянуться не только потому, что приступ стенокардии тяжелее обычного, но и потому, что нитроглицерин частично утратил свою активность. Стойкость при хранении гораздо выше у аэрозольных форм нитропрепаратов.

Аэрозольные формы нитроглицерина удобны и надежны для снятия ангинозного приступа. Их выпускают во флаконах со специальным клапаном, нажатие на который обеспечивает точную дозировку препарата (1 нажатие на клапан - 1 дозе - 0,4 мг нитроглицерина). Аэрозоль впрыскивают под язык не вдыхая! Действие нитроглицерина в этой лекарственной форме начинается быстрее, чем при приеме таблетки, и, что особенно важно, очень стабильно. Продолжительность эффекта аэрозольной формы нитроглицерина — 20-30 мин.

Нитропрепараты продленного действия применяют для предупреждения возникновения ангинозных приступов. Как правило, препараты продленного действия назначают в следующих режимах:
— для лечения на время ухудшения течения стенокардии;
— профилактическими курсами в период сезонных (поздняя осень, весна) обострений;
— профилактически однократно перед нагрузками, превышающими привычные;
— в ряде случаев (например, у больных с сердечной недостаточностью) постоянно;
— некоторые нитропрепараты продленного действия (тринитролонг, изокет аэрозоль) можно применять не только профилактически, но и для того, чтобы снять ангинозный приступ.

Таблетки нитроглицерина продленного действия представлю ют собой специальные микрокапсулы, которые постепенно рассасываются в желудочно-кишечном тракте. Эту лекарственную форму нитроглицерина принимают только внутрь.

Таблетки нельзя разламывать во избежание повреждения капсул. Для снятия ангинозного приступа препараты непригодны, так как из действие начинается только через 20-30 мин. Дозы мите (2,5-2,9 мг) для подавляющего большинства больных недостаточны Если препараты в этой дозе все же действуют, то их эффект непродолжителен и обычно сохраняется не более 2 ч. Дозы форте (5,0-6,5 мг) правильнее было бы называть обычными. Эффект препаратов в этой дозе развивается постепенно и сохраняется 4-8 ч. Возможно возникновение эффекта последействия (см. выше). В целом терапевтическая ценность препаратов этой группы меньше, чем у других нитропрепаратов.

Мазь с нитроглицерином содержит 2 % нитроглицерина. Мазь распределяют (без втирания!) на участке кожи груди, внутренней поверхности предплечий или живота, по площади равному двум ладоням. При повторном применении мазь наносят на новое место. Дозируют ее с помощью приложенной линейки (обычно 1-2 деления) либо по количеству надавливаний на клапан флакона (обычно 1-2 раза). Действие начинается через 30-40 мин и продолжается до 5-8 ч, в зависимости от состояния кожи. Чем больше площадь, на которую наносится мазь, тем быстрее и сильнее проявляется действие нитроглицерина. При необходимости (например, при возникновении головной боли) его можно прекратить, сняв остаток мази. К этой лекарственной форме нитроглицерина быстро развивается толерантность.

Трансдермальные системы с нитроглицерином — специальные пленки, которые наклеиваются на кожу груди, бедра, плеча или предплечья. При повторном применении пленку приклеивают на новое место. Все пленки (пластыри) многослойные. Чтобы обеспечить точное поступление нитроглицерина вне зависимости от состояния кожи больного, выпускаются сложные чрескожные системы. Так, чрескожная система с нитроглицерином под названием "депонит" состоит из 5-ти слоев. К нитроглицериновому пластырю быстро развивается толерантность, поэтому использовать эти лекарственные формы нитроглицерина рекомендуют не более 12 ч в сутки.

Нитроглицерин для наклеивания на десну (тринитролонг) нанесен на специальную полимерную пленку, которую приклеивают у малых коренных зубов. Препарат начинает действовать уже через 2-3 мин (при смачивании пленки языком — несколько быстрее), поэтому его можно применять не только для профилактики, но и для купирования ангинозного приступа. Эффект тринитролонга продолжается около 3-5 ч в, зависимости от скорости рассасывания пленки.

Изосорбида динитрат (нитросорбид, изокет, кардикет и др.) — один из самых эффективных таблетированных нитропрепаратов продленного действия. Обычные лекарственные формы изосорбида динитрата (нитросорбид) действуют около 3-4 ч, их назначают внутрь 2-4 раза в сутки, а ври ночных приступах стенокардии — и веред сном.

Эффективностъ терапии нитросорбидом можно повысить, уменьшая интервалы между приемами препарата с 4 да 2-3 ч либо назначая препарат сублингвально или внутривенно. Изосорбида динитрат длительного действия принимают только внутрь. Продолжительность действия препаратов зависит oт дозы. Так, кардикет ретард, содержащий 20 мг изосорбида динитрата, действует около 6 ч, 40-60 мг - 8 ч, 120 мг — до 12 ч.

Аэрозоль изосорбида динитрата — удобная и надежная лекарственная форма нитропрепарата. Аэрозоль впрыскивают  под язык    не вдыхая! 1 нажатие на клапан соответствует 1 дозе (1,25 мг) изосорбида динитрата. Действие начинается через 1 мин и сохраняется до 60-80 мин, что обеспечивает надежный эффект препарата как для подавления, так и для предотвращения ангинозных приступав.



Терапевтический эффект изосорбида динитрата связан с 0бразованием активных метаболитов, прежде всего изосорбида-5-мононитрата, поэтому последний используют как самостоятельную лекарственную форму.

Таблетки изосорбидамононитрата отличают высокая биодоступность и эффективность, хорошая переносимость, и предсказуемость эффекта. Длительность действия зависит от дозы; например, у эфокса в дозе 20 мг она составляет около 6 ч, а у эфокс лонга, содержащего 50 мг изосорбида мононитрата,— до 10 ч.

Молсидомин (корватон) — препарат, действующий аналогично нитратам: восстанавливает регуляцию тонуса коронарные артерий, уменьшает нагрузку на сердце, препятствует тромбообразованию. В отличие от нитратов, молсидомин прямо стимулирует образование цГМФ, поэтому развития толерантности к нему не отмечено [Luscher Т. Е.„ 1989]. Более того, молсидомин может проявлять терапевтическую актинность у больных с уже развившейся толерантностью к нитратам.

Некоторые в-адреноблокаторы оказывают дополнительные эффекты, имеющие клиническое значение. Так, карведилол (дилатренд) обладает а-адреноблокирующей и антиоксидантной активностью, небиволол (небилет), стимулирует выделение эндотелием оксида азота (эндотелий зависимую релаксацию артерий).

Напротив, наличие мембраностабилизирующей активности, т. е. способности затруднять транспорт ионов через мембрану, при назначении обычных терапевтических доз препаратов клинически не проявляется,

Использование кардиоселективных в-адреноблокаторов, прежде всего для профилактики бронхоспазма, не исключает возможности его возникновения, но может иметь значение для предупреждения нарушений периферического кровообращения, сердечного выброса, углеводного и липидного обменов. Кардиоселективные препараты лучше переносятся и более благоприятно действуют на качество жизни чем неселективные. В связи с появлением новых препаратов, отличающихся очень высокой избирательностью действия (таких, как небиволол), клиническое значение кардиоселективности в-адреноблокаторов может еще больше возрасти.

Препараты с внутренней симпатомиметической активностыс мало влияют на ЧСС в покое, расширяют периферические артерии, меньше снижают сердечный выброс и реже вызывают нарушения периферического кровообращения, чем другие в-адреноблокаторы. Цена за это дополнительное положительное качество достаточна велика. Антиангинальное и антиаритмическое действия у препаратов с внутренней симпатомиметической активностью значительно слабее, что сказывается на эффективности препаратов этой группы в целом. Так, по данным S. Yusuf (1985), блокаторы в-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности снижают сердечно-сосудистую летальность на 30 %, а препараты, обладающие этим качеством,— только на 10 %.

К наиболее известным блокаторам в-адренорецепторов относятся пропранолол, метопролол и атенолол. Эффективность и безопасность этих препаратов доказаны результатами многочисленных контролируемых клинических исследований и длительного применения в клинической практике.

При выборе режима приема препаратов следует учитывать, что продолжительность антиангинального и антиаритмического действия в-адреноблокаторов несколько меньше, чем гипотензивного эффекта.

Пропранолол (анаприлин, обзидан, индерал) — своеобразный эталон лекарственных средств с р-адреноблокирующей активностью. Для лечения артериальной гипертензии пропранолол назначают в суточной дозе 120-160 мг, которую делят на 2-3 приема. При стенокардии напряжения средняя доза препарата при приеме внутрь — 120 мг/сут (по 40 мг через 8 ч). При тяжелом течении стенокардии необходимо увеличить суточную дозу и уменьшить интервалы между приемами препарата до 6 ч. Следует иметь в виду, что в результате вариабельности всасывания и метаболизма препарата его концентрация в крови подвержена значительным индивидуальным колебаниям.

Метопролол (корвитол, спесикор и др.) — кардиоселективный в-адреноблокатор с относительно длительным (4 ч) периодом полувыведения. Как гипотензивный препарат метопролол назначают по 100 мг через 12 ч, а как антиангинальный — по 50 мг через 6 ч (200 мг/сут).

Атенолол (тенормин, атенолан и др.) — кардиоселективный в-адреноблокатор с длительным (7-9 ч) периодом полувыведения, без внутренней симпатомиметической активности. При применении в качестве гипотензивного средства достаточно однократного приема 100 мг атенолола в сутки. Как антиангинальное средство атенолол лучше назначать по 50 мг через 12 ч (100 мг/сут).

Большой интерес вызывают новые в-адреноблокаторы, обладающие дополнительными качествами, каждое из которых может иметь существенное значение для результатов лечения больных с ИБС Прежде всего это касается карведилола и в-адреноблокатора III поколения небиволола.

Небиволол (небилет) в-адреноблокатор, отличающийся от других препаратов этой группы очень высокой кардиоселективностью и наличием выраженного влияния на эндотелий сосудов. Так, неселективиый в-адреноблокатор пропранолол влияет на в1-адренорепепторы только в 2 раза сильнее, чем на в2-адренорецепторы; у препаратов, относящихся к селективным, это отношение равное у атенолола 15, у метопролола — 25, у бисопролола — 26, а у небиволола оно достигает 288 (Janssens W.J. и соавт.; 1996]. При этом в-адреноблокирующая активность небиволола сохраняется на протяжении 48 ч.

Для больных с ИБС не менее важно другое уникальное свойство небиволола — стимуляция выделения оксида азота эндотелием сосудов.

Сочетание в-адреноблокирующей активности небиволола с вазодилатирующими свойствами обусловливает его высокую эффективность при артериальной гипертензии. Возможно, применение этого р-адреноблокатора окажется полезным и у больных с сердечной недостаточностью.

Таким образец интерес клиницистов к применению небиволола вызван наличием у препарата таких ценных свойств, кав очень высокая избирательность действия, способность стимулировать эндотелийзависимую релаксацию артерий и вызывать вазодилатацию без повышения симпатической активности.

Для лечения артериальной гипертензии и (или) стенокардии небиволол назначают по 5 мг 1 раз в сутки.

Важно подчеркнуть, что лечение в-адреноблокаторами нельзл осуществлять по формуле "по 1 таблетке 3 раза в день после еды". Суточную дозу р-адреноблохаторов следует подбирать та ким образом, чтобы добиться не только значительного снижение ЧСС, но и уменьшения клинических проявлений стенокардии.

Наконец, нельзя забывать о тяжелых (иногда непоправимых последствиях внезапного прекращения лечения блокаторами в-адренорецепторов (синдром отмены). Обычно этот синдром развивается через несколько дней после прекращения приема в-адреноблокатора. Мы сталкивались с проявлениями синдрому отмены не только при полном прекращении лечения, но и при замене одного в-адреноблокатора на другой с тем же международным названием.

Блокаторы в-адренорецепторов являются самыми активными антиангинальными препаратами, поэтому если эффективность терапии недостаточна, то прежде всего следует попытаться увеличить разовую дозу и уменьшить интервалы между приемами препарата.

Вопреки распространенному мнению, добавление к блокаторам в-адренорецепторов антагонистов кальция не приводит к значительному усилению антиангинального эффекта, но чревато увеличением количества побочных реакций [Packer М., 1989]. Нитраты реально повышают антиангинальную активность в-адреноблокаторов.

В особо тяжелых ситуациях может оказаться эффективным назначение кардиоселективного в-адреноблокатора (в максимально возможной у конкретного пациента дозе) с мононитратом и триметазидином (см. ниже).

Антагонисты кальция селективно ингибируют его ток через клеточную мембрану. Эта группа лекарственных средств неоднородна и представлена препаратами, различными по химической структуре, клиническим эффектам и продолжительности действия (табл. 3.1).

Таблица 3.1. Классификация антагонистов кальция (по Т. Toyo-Oka, W. G. Noyler, 1996)
Классификация антагонистов кальция (по Т. Toyo-Oka, W. G. Noyler, 1996)

Действие антагонистов кальция на сердечно-сосудистую систему заключается в уменьшении сократимости миокарда и его потребности в кислороде, защите от основного фактора ишемического повреждения — перегрузки кардиомиоцитов ионами кальция, торможении кальцийзависимого автоматизма и проведения возбуждения, снижении тонуса гладкой мускулатуры артерий, в том числе коронарных, мозговых, брыжеечных, почечных.

В зависимости от степени блокады кальциевых каналов в гладкой мускулатуре сосудов и сократительном миокарде действие антагонистов кальция из разных химических групп существенно различается (табл. 3.2).

Таблица 3.2. Влияние антагонистов кальция на артерии и миокард
Влияние антагонистов кальция на артерии и миокард

В качестве антиангинальных средств предпочтительно использовать фенилалкиламины (верапамил) или бензотиазепины (дилтиазем), но не производные дигидропиридина (нифедипин, исрадипин, никардипин).

В исследовании APSIS показано, что применение верапамила у больных со стабильной стенокардией напряжения не менее эффективно, чем лечение метопрололом. Производные дигидропиридина, напротив, оказались менее эффективны, чем метопролол (IMAGE). Ислючение, по-видимому, составляет амлодипин эффективность и безопасность которого у больных с ИБС продемонстрирована в исследовании САРЕ.

Верапамил и дилтиазем эффективны при вариантной стенокардии и стенокардии напряжения с признаками участия функ ционального сосудистого компонента (вариабельность в переносимости физических нагрузок, выраженная чувствительности к холоду, синдром "рассаживания"), а также при сочетании стенокардии с артериальной гипертензией или суправентрикулярными аритмиями.

Верапамил (изоптин, финоптин) влияет преимущественна на проведение возбуждения в АВ-узле и функцию синусного узла, в несколько меньшей степени — на сократительный миокард и сосудистый тонус. Обладает антиаритмической, антиангинальной и гипотензивной активностью.

При стенокардии верапамил назначают внутрь, начиная с 80 мг через 6 ч (320 мг/сут). При отсутствии эффекта дозу увеличивают до 400 мг/сут. В процессе проведения длительной терапии необходимо учитывать, что верапамил обладает кумулятивным эффектом. Пролонгированные формы верапамила в таблетках по 120 мг и 240 мг и в капсулах по 180 мг назначают 1 раз в сутки.

Дилтиазем (дилзем, кардил, алтиазем) занимает промежуточное место между верапамилом и нифедипином. По сравнению с нифедипином дилтиазем слабее влияет на тонус коронарных и периферических артерий, по сравнению с верапамилом — оказывает менее выраженное отрицательное ино- и хронотропное действие.

При стенокардии дилтиазем назначают, начиная с 60 мг 3 раза в сутки (180 мг/сут), при необходимости увеличивают дозу до 360 мг/сут. Пролонгированные формы дилтиазема выпускаются в таблетках по 90 мг (кардизем ретард), капсулах по 60,90 и 120 мг (дилтиазем CR), капсулах по 180 мг (алтиазем РР); их назначают 2 раза в сутки. Специальные формы с замедленным высвобождением в капсулах по 180, 240 и 300 мг (дилтиазем CD) назначают 1 раз в сутки.

Амлодипин (норваск) отличается большой продолжительностью действия и хорошей переносимостью. При стенокардии амлодипин назначают, начиная с 2,5-5 мг 1 раз в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 10 мг/сут.

Руксин В.В.
Похожие статьи
показать еще
 
Профилактика заболеваний