Злокачественные опухоли: рак поджелудочной железы. Эпидемиология, этиология и патогенез

30 Ноября в 22:38 2331 0


Эпидемиология

Заболеваемость раком ПЖ составляет около 9,5—11 на 100 тыс, населения в год; заболевание возникает в среднем в 55 лет, у мужчин в 1,5—2 раза чаше, чем у женщин. Рак ПЖ наиболее распространён в экономически развитых странах и, наоборот, реже встречается в африканских странах, Индии, Вьетнаме, Южной Америке. Возможно, разница в заболеваемости не истинная и обусловлена недостаточной диагностикой.

В настоящее время рак ПЖ в реестре смертности от онкологических заболеваний в США переместился с пятого на четвёртое место, причём за последние годы данный показатель не имеет даже тенденции к снижению. Ежегодно только в США рак ПЖ приводит к более чем 24 тыс. летальных случаев. Аналогичная ситуация и в ряде стран Европы: наибольшая заболеваемость установлена в Дании, Ирландии, Великобритании, а наименьшая — в Испании, Португалии и Греции.

Пятилетняя выживаемость колеблется в пределах 1—5%, в то время как средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет менее 6 мес. Данный показатель самый низкий в сравнении со всеми прочими новообразованиями. Выживаемость, в отличие от ряда опухолей других локализаций в меньшей степени зависит от степени дифференцированности клеток, врачебной тактики и исходной распространённости опухолевого процесса. В России, к сожалению, данные по смертности от рака ПЖ не доступны, потому как эти показатели включены в сборную группу «опухоли других органов пищеварения и брюшины».

Практически все пациенты погибают в результате прогрессирования рака и возникающих осложнений в течение года от момента установления диагноза, причём аналогичная картина, несмотря на введение новых методов диагностики и лечения, была и 15 лет тому назад. Среди больных с метастазами в отдалённые органы и ткани средняя продолжительность жизни с момента установления диагноза не превышает 4 мес. Отчасти это обусловлено поздней диагностикой (до сих пор в 90% случаев рак ПЖ диагностируется на поздних стадиях), ранним метастазированием и низкой эффективностью применяемого лечения.

Этиология и патогенез

Хронический панкреатит

При многих заболеваниях, характеризующихся хроническим воспалением, существует высокий риск развития злокачественных новообразований. Наиболее вероятная причина тому — клеточная пролиферация и повреждение генома, вызванное воспалением. Как показал ряд исследований, проведённых в последние годы, такая взаимосвязь существует и в отношении рака ПЖ, развивающегося на фоне протекающего ХП.

Результаты оказались весьма впечатляющими — приблизительно у 4% пациентов с ХП развивается рак ПЖ в течении 20 лет от начала болезни (в 15—16 раз превышает частоту развития рака ПЖ в общей популяции). Во всехкогортных исследованиях, проведённых до настоящего времени, эта зависимость неизменно подтверждена с незначительной вариацией полученных данных в пределах 0,8-8,3%.

Риск развития рака ПЖ значительно зависит от этиологии ХП. Так, тропический панкреатит, патогенез которого до сих пор не определён, связан с развитием рака ПЖ более чем в 100 раз чаще по сравнению с лицами без панкреатита. При наследственном панкреатите также отмечен высокий риск развития рака ПЖ: приблизительно у 40% пациентов рак ПЖ развивается к 70 годам (приблизительно у 53% больных). Вероятно, это обусловлено началом заболевания в раннем возрасте и длительным течением панкреатита.

За последнее десятилетие, когда был расшифрован патогенез муковисцидоза (с аутосомно-рецессивным типом наследования), было выявлено, что некоторые мутации трансмембранного регулятора кистозного фиброза могут приводить к развитию ХП. Классическая картина муковисцидоза при этом не развивается, что, с одной стороны, значительно увеличивает продолжительность жизни больных.

С другой стороны, совершенствование терапевтических подходов позволило существенно продлить жизнь больных с развёрнутой клинической картиной муковисцидоза до 50 лет и более. У этих больных повышен риск развития рака ПЖ, однако частота злокачественных опухолей в других органах-мишенях (лёгких, желчевыводящем тракте) не увеличена, что позволяет предполагать органоспецифичность онкологическою процесса.

Генетические механизмы

Хотя эпидемиологические исследования подтверждают значение ХП в развитии рака ПЖ, точные патофизиологические механизмы опухолевой трансформации до сих пор не известны.

В последние годы стало укрепляться мнение, что рак — болезнь генетическая, производная от геномных изменений и характеризующаяся кпеточной пролиферацией с дифференциацией и изменениями в регулирующих молекулярных факторах. Геномная неустойчивость, аллельная потеря некоторых хромосом, инактивация генов супрсссоров опухоли или активация определённых онкогенов, очевидно, играют непосредственную роль в неопластической прогрессии.



Недавние исследования выявили несколько молекулярных процессов патогенеза рака ПЖ. В 70% случаев имеют место мутации гена опухолевой супрессии р53, в 71 — 100% случаев — мутации в кодоне 12 онкогена K-ras. Недавно описаны мутации в кодопах 13 и 61, которые также приводят к аминокислотной замене в ras-белке.

Столь высокая распространённость мутации K-ras до настоящего момента не идентифицирована при других опухолях у человека, что предполагает определённую специфичность этой мутации для рака ПЖ. При анализе кодона 12 в первой или второй базе у больных с мутацией K-ras выявлены различные нуктеотидные замены, что может предшествовать развитию злокачественного процесса.

Следует отметить, что мутации онкогена K-ras обнаружены не только в опухолевых, но и в прилежащих к опухоли клетках, а также в зонах гиперплазии эпителия протоков при ХП. Последний факт косвенно подтверждает взаимосвязь ХП и рака ПЖ, поскольку мутация гена К-ras обладает проопухолевым действием — поэтому значительно повышается риск развития рака ПЖ у больных хроническим и наследственным панкреатитом (рис. 5-11).

Причины высокой частоты рака поджелудочной железы у больных наследственным и тропическим панкреатитом
Рис. 5-11. Причины высокой частоты рака поджелудочной железы у больных наследственным и тропическим панкреатитом

На данный момент не найдено связи между степенью распространения рака (стадии) и характером течения (очень агрессивное или медленное). Однако появляются единичные сообщения о прогностическом значении мутации K-ras.

Так, средняя продолжительность жизни у больных раком ПЖ при наличии мутации K-ras составляет 8,2 мес, в то время как при её отсутствии — 12,5 мес.

Мутации генов р53, р 16 и DPC4 (супрессоров опухолевого роста) приводят к несостоятельности функции этих генов, что способствует процессам новообразования за счёт нарушений деления клеток. Мутация генар 53 при длительном воспалительном процессе приводит к торможению апоптоза, удлиняется общая продолжительность жизни клеток и увеличивается вероятность возникновения в них изменений. Всё это в конечном итоге способствует преднеопластической, а затем и пеопластической пролиферации (рис. 5-12).

Механизмы трансформации хронического панкреатита в рак поджелудочной железы
Рис. 5-12. Механизмы трансформации хронического панкреатита в рак поджелудочной железы

Действительно, множеством исследований доказано развитие гиперпластических процессов в эпителии ПЖ при хроническом и наследственном панкреатите, что также подтверждает взаимосвязь ХП и рака ПЖ. Кроме того, процент выживаемости значительно снижен при мутации гена р53.

Мнение, что рак ПЖ имеет безусловный генетически детерминированный характер, косвенно подтверждается частым сочетанием рака ПЖ с другими генетическими синдромами — семейным аденоматозным полипозом, семейным раком молочной железы (мутации гена BRCA2), синдромом Пейтца-Егерса (мутация reHaSTRll) и семейной атипичной множественной меланомой (мутация гена р16); в последнем случае частота ассоциации с раком ПЖ достигает 40%.

Однако до сих пор не совсем понятно, почему одни и те же генетические изменения могут встречаться как при раке ПЖ, так и при хроническом и наследственном панкреатите, в ряде случаев не приводя к развитию опухолевого процесса. Некоторые исследователи считают, что существует взаимосвязь между генотипом и повышенной экспрессией протоонкогенов при раке ПЖ, определяющая механизмы взаимообусловленности этих процессов ( рис. 5-13).

Модель развития рака поджелудочной железы
Рис. 5-13. Модель развития рака поджелудочной железы. PanIN (pancreatic intraepithelial neoplasia) — панкреатическая интраэпителиальная неоплазия

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия