Теории и гипотезы патогенеза хронического панкреатита

28 Ноября в 8:45 1430 0


За всю историю изучения патогенеза ХП, насчитывающую более ста лет, было выдвинуто множество гипотез. Некоторые из них со временем опровергли, другие отчасти подтверждены клиническими и экспериментальными исследованиями, после чего их стали рассматривать в качестве теорий. Однако все элементы патогенеза до сих пор не ясны. Большинству существующих теорий свойственны общие элементы патогенеза, а различаются они лишь отдельными аспектами.

Теории и гипотезы патогенеза хронического панкреатита

Теория общего протока (common channel) была предложена Е, Opie (1901) после обнаружения им конкремента в фатеровом соске у пациента, умершего от ОП. Автор предположил, что анатомическая близость мест впадения жёлчного и панкреатического протоков в ДПК может приводить к рефлюксу жёлчи в ГПП и повреждению ПЖ детергентами, содержащимися в жёлчи.

Теория была воспринята неоднозначно. Во-первых, в большинстве случаев камень блокирует оба протока. Во-вторых, давление в ГПП выше, чем в общем жёлчном протоке. В обоих случаях рефлюкс жёлчи в ГПП не должен происходить.

В-третьих, существующее предположение, что для развития ХП необходимы патологические изменения самой жёлчи (например, значительное содержание в жёлчи продуктов перекисного окисления липидов при холелитиазе, придающей ей особые агрессивные свойства при рефлюксе в ГПП) до сих пор не подтверждено. Наиболее вероятно, что билиарные конкременты блокируют только ГПП, что приводит к протоковой гипертензии и развитию ОП либо, при длительной неполной обструкции, — к развитию ХП. Таким образом, затруднение оттока панкреатического секрета может быть обусловлено мобильным (вентильным) конкрементом, провоцирующим периампулярное воспаление, отёк и спазм сфинктера.

Гидравлические теории (теории обструкции протоков поджелудочной железы)

Частичная обструкция панкреатических протоков в экспериментах на собаках, крысах и свиньях приводит к повреждениям панкреатической паренхимы, весьма похожим на те, которые наблюдают при ХП у человека.

Хроническое злоупотребление алкоголем утяжеляет повреждения ПЖ, ускоряет их начало и способствует их необратимости. В дальнейших экспериментальных исследованиях было обнаружено следующее:
• продолжительность обструкции протоков прямо коррелирует с тяжестью повреждений ПЖ;
• протоковая обструкция потенцирует развитие конкрементов в протоковой системе у половины экспериментальных животных;
• полный блок ГПП приводит к развитию атрофии панкреатической паренхимы;
• восстановление панкреатического оттока предотвращает образование конкрементов в протоках и гистологическую модификацию паренхимы ПЖ.

Таким образом, большинство авторов представляют реализацию множества этиологических факторов в патогенезе ХП аналогично тому, как это происходит в эксперименте при блоке панкреатических протоков. Действительно, панкреатостаз облегчает осаждение кристаллов кальция в протоковой системе ПЖ с последующей кальцификацией белкового секрета, развитием вторичного блока и ухудшением обструкции. Ацинарный комплекс подвергается глубоким ультраструктурным изменениям, потенцируется воспалительный процесс с последующим развитием фиброза, вовлекающего все железистые элементы дистальнее места обструкции, что естественно сопровождается уменьшением синтеза пищеварительных ферментов.

В присутствии литогенных факторов (алкоголь, курени) либо у больных с наследственной предрасположенностью (наследственный панкреатит) процесс прогрессирования ХП может быть ускорен. Характерно раннее начало кальцификапии, развитие внешнесекреторной и инкреторной недостаточности ПЖ.

Возможна обструкция на уровне ГПП (гипотеза большого протока) либо более мелких протоков (гипотеза малых протоков). Как и предполагал в начале прошлого столетия Opie, главной и наиболее частой причиной стриктуры может быть стеноз фатерова соска вследствие билиарного литиаза. Другие возможные причины: опухоли ПЖ (карцинома, киста, эндокринные опухоли), опухоли собственно фатерова соска, стеноз ГПП вследствие перенесённого некротизирующего панкреатита. У больных, страдающих НП, блокаду протоков ПЖ вызывает очередная атака ОП на фоне мутаций гена катионического трипсиногена.

При наличии мутаций гена CFTR у больных с ХП заболевание прогрессирует на фоне блокады протоков различного порядка слизистыми пробками в результате сгущения секрета.

Классический и наиболее известный пример разновидности гидравлической теории «малых протоков» — теория Н. Sarles (теория интрадуктального литиаза или нарушенной секреции). Так, алкоголь способствует повышению содержания белка и увеличению вязкости панкреатического секрета. В этих условиях происходит преципитация белка во внутридольковых или вставочных протоках.

Образовавшиеся камни (бляшки), содержащие различные протеины (ферменты), гликопротеиды, кислые мукополисахариды, заполняют протоки. Развивается обструкция внутридольковых или вставочных протоков с последующим повреждением эпителия, его атрофией, развитием локального стеноза или образованием фиброзных рубцов. Затем в ткани, дренируемой повреждёнными протоками, возникают паренхиматозные изменения (кистозное перерождение или атрофия ацинарных долек). В конечном итоге прогрессирующий фиброз, начавшийся вокруг протока, распространяется на всю дольку, вызывает замещение ацинарной ткани и приводит к хроническому кальцифицирующему панкреатиту. Данные о том, что бляшки преимущественно состоят из десквамированного эпителия, а не протеинов, отчасти опровергают эту теорию.

Итак, недостаточный отток панкреатического сока в сочетании с повышением концентрации белка и вязкости секрета приводит к преципитации белка с образованием «белковых пробок», которые вызывают частичную или полную закупорку различных отделов панкреатических протоков.

Дуодено-панкреатический рефлюкс

Полагают, что начальный этап развития панкреатита — нарушение взаимоотношений между панкреатической секрецией, давлением в ГПП и ДПК. Повышение давления в просвете ДПК приводит к рефлюксу её содержимого в ГПП с последующей активацией в нём протеаз, что может послужить толчком к развитию ОП. В эксперименте ОП вызывали путём образования петли Пфеффера из ДПК, внутрипросветное давление в которой превышает таковое в ГПП.

Вследствие этого возникает рефлюкс дуоденального содержимого в проток. В физиологических условиях у собак во время третьей фазы межпищеварительного комплекса и после кормления давление в ДПК может превышать таковое в протоке ПЖ. В это время небольшое количество (менее 1%) дуоденального содержимого забрасывается в панкреатический проток.

Таким образом, хотя потенциальная возможность возникновения ОП в физиологических условиях существует, рефлюкс очень непродолжителен, незначителен по объёму, и неизвестно, происходит ли при этом внутрипротоковая активация протеаз. Кроме того, на протяжении большей части времени сфинктер панкреатического протока эффективно предотвращает рефлюкс дуоденального содержимого в ГПП. Однако если давление в ДПК значительно или на протяжении длительного периода (большое количество пищи, дуодсностаз, динамическая кишечная непроходимость и др.) превышает таковое в ГПП (рвота), то возникновение рефлюкса и активация протеаз более вероятны, особенно при совпадении времени повышения секреции панкреатических ферментов с рефлюксом.

В подобной ситуации одновременное нарушение взаимоотношений между давлением в ДПК, давлением в ГПП и секреторной активностью ПЖ может служить фактором, предрасполагающим к ОП. Увеличение внутрибрюшного давления на 1 мм рт.ст. способствует повышению риска развития тяжёлого ОП в 2,23 раза. Существует корреляционная связь между уровнем внутрибрюшного давления и тяжестью панкреатита, развитием бактериальных осложнений и летальных исходов.

Литостатиновая теория

Открытие на рубеже 90-х гг. прошлого века белка панкреатических камней — литостатина, обнаруженного в панкреатическом соке и конкрементах ПЖ, привлекло внимание многих научных групп, занимающимися проблемами обструктивных (на фоне панкреатолитиаза) и кальцифицирующих панкреатитов. Этот интерес был обусловлен выдвинутой гипотезой о способности литостатина ингибировать образование нерастворимых солей кальция в среде, перенасыщенной последним.



Один из основных фактов, положенных в основу гипотезы — обнаружение сниженных концентраций литостатина в панкреатическом соке у больных с алкогольным ХП и некоторых пациентов с неалкогольным ХП. С учётом того, что панкреатическая жидкость в норме содержит значительное количество кальция и бикарбонатов (а для ХП как раз характерна гиперсскреция кальция), вполне логично предположение, что дефицит литостатина может играть важную роль в образовании конкрементов и кальцификации ПЖ.

Поскольку литостатин рассматривают как один из стабилизаторов кальция, т.е. в качестве субстрата, поддерживающего кальций в растворимом состоянии, основную роль литостатина связывают с ингибированием нуклеации, агрегации и образования кристаллов солей кальция.

Литостатиновую теорию можно рассматривать как модификацию рассмотренной выше теории малых протоков Н. Sarles (теория интрадуктального литиаза).

Ни одно из множества проведённых исследований не смогло ясно оценить функцию или механизм действия литостатина, поэтому понятна волна интереса, возникшая при открытии панкреатит-ассоциированного белка, который синтезирует и секретирует ПЖ. По своей аминокислотной последовательности он весьма близок к литостатину (идентичность — 43%, подобие — 54%) и соответствует основным особенностям лектинов. К настоящему моменту не обнаружено ни одной публикации, в которой было бы представлено интибирующее влияние панкреатит-ассоциированного белка на кристаллообразование или рост кристаллов кальция. Его функция остаётся неизвестной, хотя доказано, что секреция литостатина и панкреатит-ассоциированного белка увеличивается в ответ на негативное воздействие на ПЖ.

Теория соотношения некроза и фиброза в контексте гипотезы об аутодеструкции поджелудочной железы

Как известно, теория соотношения некроза и фиброза была сформулирована в 1946 г. M.W. Comfort и соавт. В соответствии с ней образующиеся при ОП воспалительные медиаторы вызывают некроз ПЖ. В дальнейшем, по мере подключения иммунных механизмов, нарушения окислительных процессов и развития ишемии, процесс становится персистирующим (хроническим) и приводит к фиброзным изменениям в ПЖ. Действительно, большинство этиологических факторов возникновения ХП соответствуют таковым при ОП. В настоящее время многие панкреатологи пришли к выводу, что острый и хронический панкреатиты — фазы одной болезни, т.е. панкреатит — единый воспалительно-дегенеративный патологический процесс.

M.W. Comfort и соавт., выдвигая собственную теорию, в большей степени опирались на гипотезу Н. Chiari, который ещё в 1896 г. предложил рассматривать ОП как комплекс клинических признаков, развившихся вследствие самопереваривания ПЖ (разрушения ткани ПЖ её собственными пищеварительными ферментами). Итак, трипсиноген, химотрипсиноген, проэластаза и профосфолипаза А под действием различных факторов (эндо- и экзотоксинов, инфекционных агентов, ишемии, прямой травмы и др.) активируются в ПЖ, а не в ДПК, и переваривают ткани ПЖ и окружающих органов. Возникает отёк, повреждение сосудов, интерстициальное кровотечение, коагуляционный и жировой некроз.

Повреждение ацинарных клеток приводит к дальнейшему высвобождению зимогенов, которые также каскадно активируются. Кроме того, активация и высвобождение медиаторов воспаления усугубляет отёк. Таким образом, последовательно происходят события, кульминацией которых служит развитие острого некротизирующего панкреатита.

При благоприятном исходе формируется фиброз, свойственный уже ХП. Несмотря на то что в настоящее время механизм интрапанкреатической активации трипсина детально не установлен, именно несвоевременную активацию трипсина считают инициирующим моментом в патогенезе ОП.

Теория о первично- и вторично-рецидивирующих формах ХП — комбинация из всех вышеуказанных теорий. С рядом её положений можно не соглашаться, но в ней предпринят принципиально верный подход — совершён анализ современных теорий патогенеза ХП. Все противоречия разведены в две принципиально различные формы ХП, в каждой из которых удалось объединить универсальные патологические механизмы. Выделяют две клинические формы заболевания, каждой из которых свойственны различные патогенетические особенности.

Первично-рецидивирующая форма (первый тип) иронического панкреатита

Воспалительный процесс (подобно ОП) начинается в паренхиме с интраацинарной активации трипсина из трипсиногена. Порции трипсина, высвобождающиеся при этом из ацинарных клеток, активируют новые молекулы трипсиногена; возникает цепная реакция. Повышение активности трипсина в крови стимулирует нейтрофилы, которые первыми устремляются в очаг воспаления.

Выделяемые ими оксиданты и лизосомальные ферменты оказывают на клеточные элементы и соединительную ткань цитотоксическое и деструктивное воздействие. Активируется процесс перекисного окисления липидов клеточных, митохондриальных, микросомальных мембран с нарушением их целостности и проницаемости и высвобождением из ацинарных клеток в окружающие ткани и кровь протсолитических пищеварительных и лизосомальных ферментов. Последние, обладая агрессивными свойствами, активно включаются в механизм воспаления (повреждения) тканей ПЖ.

Снижение активности антиоксидантов связано с их расходованием на нейтрализацию свободных радикалов и деструктивным влиянием на них лизосомальных ферментов, что приводит к развитию оксидативного стресса. В очаге воспаления происходит накопление мононуктеарных фагоцитов с выделением фибронектина, что знаменует собой переход острого воспалительного процесса в ПЖ в фазу репаративной регенерации с развитием фиброзных изменений. Во время ремиссии процесс фиброзирования продолжается длительное время. Существенное отличие от теории M.W. Comfort и соавт. состоит в наличии не описанного ранее механизма обострения этой формы ХП.

Итак, обострение первично-рецидивирующей формы ХП происходит вследствие активации (самоактивации) находящихся в очаге хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов с высвобождением ИЛ-8 — хемоаттрактанта и стимулятора продукции оксидантов нейтрофилами. Последние, концентрируясь в очаге хронического воспаления, вызывают рецидив заболевания. Цитокиновый механизм обострения считают альтернативным механизмом интраацинарной активации трипсина из трипсиногена.

Вторично-рецидивирующая форма (второй тип) хронического панкреатита

Воспалительный процесс длительное время персистирует в интерстициальной ткани ПЖ (подобно хроническим интерстициальным воспалительным заболеваниям лёгких) при активном участии мононуклеарных фагоцитов и незначительном участии полинуклеарных фагоцитов. Инициацию воспаления осуществляют иммунные комплексы, вырабатывающиеся на неизвестные антигены и имеющие сродство к ткани ПЖ.

Взаимодействуя с Fc-рецепторами мононуклеарных фагоцитов, они стимулируют выделение из их цитоплазмы цитокинов и различных медиаторов, повреждающих паренхиму (оксиданты), активирующих фибробласты (фибронектин) и усиливающих фиброгенез. У больных эта фаза воспаления протекает латентно, без выраженных клинических симптомов, т.е. соответствует хроническому моноцитарно-инфильтративному (первично-хроническому) воспалению. На определённом этапе латентного течения, вследствие инициации мононуклеарных фагоцитов иммунными комплексами или самоактивации, интенсивно выделяется ИЛ-8, обладающий хемотаксическим и стимулирующим нейтрофилы действием.

При этом нейтрофилы проникают в зону мононуктеарной инфильтрации (в очаг хронического воспаления ПЖ) и, благодаря выделению активных медиаторов воспаления (оксиданты, лизосомальные ферменты, миелопероксидаза), вызывают обострение. Момент вовлечения в иоспаление паренхимы ПЖ знаменует переход латентной формы в клиническую. Распространённый фиброз ПЖ и атрофия её паренхимы ограничивают развитие высокой активности перекисного окисления липидов и объём высвобождающегося их ацинарных клеток трипсиногена. И в период обострения, и в фазу ремиссии происходит выделение мононуклеарными фагоцитами фибронектина, а следовательно, фиброзирующий процесс в ПЖ не прекращается.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия