Синдром Швахмана. Синдром Йохансона-Близзарда

25 Ноября в 13:16 4203 0


Синдром Швахмана

Синдром Швахмана (синдром Швахмана—Даймонда, синдром Швахмана— Бодиана) — вторая по распространённости после муковисцидоза причина экзокринной недостаточности ПЖ у детей, представляющая собой семейную патологию, для которой характерны внешне-секреторная недостаточность ПЖ, нейтропения, дизостоз метафизов трубчатых костей, небольшой рост и экзема. Синдром впервые описан в 1964 г., его частота среди новорождённых колеблется в пределах от 1:100 000 до 1:200 000.

Патоморфология

Заболевание характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования, однако мутация, определяющая развитие фенотипических проявлений, до сих пор точно не определена. В 2003 г. впервые появилось предположение, что синдром Швахмана вызван мутациями в гене SBDS, причём большинство данных мутаций локализовано в пределах 240-bр региона 2-го экзона, выступая результатом конверсии из-за рекомбинации с псевдогеном SBDSP, причём встречаемость данных мутаций не зависит от этнической принадлежности реципиента. В последующем было выявлено еще несколько мутаций этого гена.

В развитии заболевания не исключают роль вирусов паротита, Коксаки, воздействующих на ПЖ, костный мозг, метафизы костей в ранней стадии эмбриогенеза. Об этом свидетельствует обнаружение у матерей больных детей высокого титра антител к вирусам Коксаки.

Клиническая картина

Заболевание клинически проявляется симптомами панкреатической недостаточности в раннем детском возрасте. Характерен семейный анамнез. Типичными клиническими симптомами выступают небольшой рост, в том числе и при рождении, экзема. Мстафизарный дизостоз встречают у 10—15% пациентов, преимущественно поражаются бедренная и большеберцовая кости, рёбра.

В связи с разнообразием клинических проявлений заболевания все признаки, которые встречают при синдроме Швахмана, можно разделить на основные и вторичные.

• Основные признаки возникают вследствие генетического дефекта:
— экзокринная недостаточность ПЖ (стеаторея, полифекалия, диарея, метеоризм):
— гематологические нарушения (нейтропения);
— аномалии развития костной системы (дизостоз метафизов костей);
— низкий рост.

• Вторичные признаки наблюдают у 30% больных, их рассматривают как осложнение основного заболевания:
— ксерофтальмия;
— сахарный диабет;
— патология печени;
— галактозурия;
— задержка психомоторного и интеллектуального развития;
— различные оппортунистические инфекции;
— дисметаболическая нефропатия, почечный ацидоз и мочекаменная болезнь;
— описана  ассоциация   синдрома   Швахмана  с болезнью Гиршпрунга.

Диагностика

Как правило, при развёрнутой клинической картине диагноз заболевания не представляет особых сложностей и, в первую очередь, требует исключения другой наследственной патологии ПЖ. Однако в связи с наличием разнообразного спектра фенотипических признаков синдрома Швахмана, диагностика в ряде случаев может быть затруднена. Именно поэтому необходимо обращать внимание на наличие основных (панкреатического и гематологического) синдромов, несмотря на их различную степень выраженности.

Нейтропения носит обычно циклический характер (60% случаев) и встречается у 88—98% детей, в 70% случаев сочетается с тромбоиитопенией, у 50% — с анемией, панцитопения развивается у 19% больных. К осложнениям гематологического синдрома, которые выступают частой причиной смертности, относят острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром, апластическую анемию. Высказывают мнение, что развитие этих осложнений может быть связано с клональным цитогенетическим изменением в 7-й хромосоме, поскольку при синдроме Швахмана с миелодиспластическим синдромом или острым миелолейкозом часто обнаруживают изохромосому i (7) (qlO).

При цитологическом исследовании костного мозга больных с синдромом Швахмана обнаружено уменьшение клеток СD34+, которые имеют сниженный колоние образующий потенциал. Костный мозг больных с синдромом Швахмана в сочетании с миелодиспластическим синдромом обладает пониженной кроветворной способностью. Морфологические изменения костного мозга характеризуются различной степенью гипоплазии с жировой инфильтрацией. Пациенты с синдромом Швахмана имеют стромальную недостаточность костного мозга, которая может быть связана с дефицитом одного или нескольких стимулирующих факторов стромы, изменением состояния внеклеточной матрицы (коллаген, гликозаминогликаны) либо с нарушенной экспрессией антигенов, необходимых для адгезивного взаимодействия между кроветсорными предшественниками и стромальными клетками.

Дефект стромальпых клеток костного мозга у этих пациентов не только определяет возможность развития описанных гематологических осложнений, по и объясняет низкую эффективность трансплантации костного мозга у больных с синдромом Швахмана в сочетании с гематологическими нарушениями.

Нарушения пищеварения, обусловленные панкреатической недостаточностью, выявляют в раннем периоде жизни у 91% детей. Нарушение секреторной функции ПЖ носит циклический, возрастно-зависимый характер. В старшем возрасте почти у 50% больных отмечают улучшение функции ПЖ, у некоторых пациентов клинические проявления синдрома мальабсорбции могут редуцироваться вовсе.

При обследовании отмечают тотальный дефицит секрепии ферментов ПЖ в просвет ДПК даже после стимуляции секретином. Другим методом лабораторной диагностики экзокринной недостаточности ПЖ у пациентов с синдромом Швахмана выступает определение сывороточного трипсиногена и панкреатической амилазы. Известно, что пациенты с показателем сывороточного трипсиногена <6 мг/л имеют выраженные клинические проявления панкреатической недостаточности. У детей с показателями трипсиногена сыворотки крови от 6 мг/л до 16,7 мг/л нарушения экзокринной функции ПЖ могут не выявить.

С возрастом отмечают тенденцию к возрастанию показателя сывороточного трипсиногена, тогда как у здоровых детей уровень фермента в сыворотке крови значительно не отличается в разные возрастные периоды. В норме при рождении уровень панкреатической амилазы в сыворотке крови низкий, он увеличивается с ростом ребёнка и достигает максимума к трем годам. Однако у детей с синдромом Швахмана независимо от возраста уровень р-амилазы низок. Таким образом, "pancreatic phenotype" (уровень трипсиногена и р-амилазы в сыворотке крови) — диагностический критерий при дифференциальной диагностике синдрома Швахмана с другими заболеваниями, сопровождающимися экзокринной недостаточностью ПЖ.



У пациентов раннего возраста при УЗИ, как правило, обнаруживают незначительное увеличение ПЖ. С возрастом нарастают признаки её жировой дистрофии. В старшем возрасте по данным УЗИ и КТ железа чаще уменьшена в размерах.

Гистологически определяют замещение ацинарной системы жировой тканью, островковая часть, как правило, морфологически существенно не меняется. Структура протоков в большинстве случаев сохраняется.

Улучшение экзокринной функции ПЖ с возрастом объясняется разрастанием интактной ацинарной ткани.

Аномалии костной системы у больных с синдромом Швахмана встречают в 50% случаев. Самыми распространёнными среди них выступают короткие рёбра с расширенными передними концами, метафизарная дисхондроплазия головки бедра, «вальгусное колено», гипоплазия подвздошных костей. Метафизарный дизостоз встречают у 10—15% пациентов: преимущественно поражаются бедренная и большеберцовая кости и рёбра. При рентгенологическом обследовании обнаруживают задержку костного возраста, асимметричное костное созревание.

Нарушения функции печени у больных с синдромом Швахмана характеризуются повышением активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и увеличением размеров печени. У детей раннего возраста гепатомсгалию выявляют в 60% случаев, а повышение активности трансаминаз в сыворотке крови отмечают у 50—75% больных. При гистологическом исследовании биоптата печени у 31% пациентов определяют жировую дистрофию, а воспалительные изменения перипортального и портального тракта — у 31%, фиброз портального тракта — у 38% и гликогеноз — в 15% случаев. Отмечено, что с возрастом у большинства больных изменения со стороны печени уменьшаются и лишь у 15% пациентов сохраняется гепатомегалия.

У детей отмечают задержку физического, психомоторного и интеллектуального развития. Высказывают предположение о том, что низкие показатели интеллектуального развития определены неврологическими факторами. Лечение

Больным с синдромом Швахмана показано симптоматическое лечение. Рекомендуют диету, обогащенную белком, необходимо ограничение жиров или замещение их среднецепочечными триглицеридами. Широко используют смеси на основе гидролизатов белка с добавлением среднецепочечных триглицеридов. Ферментотерапия даёт благоприятный результат при использовании микросферических ферментов, например панкреатина (креон 10 000, креон 25 000). В период инфекционных осложнений рекомендуют назначение антибиотиков.

В последние годы появилась возможность в лечении пациентов с синдромом Швахмана использовать рекомбинантный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (rHuG-CSF), который действует как лиганд к специфическим рецепторам на поверхности гемопоэтических клеток, усиливает пролиферацию клеток-предшественников, созревание нейтрофилов, а также стимулирует их фагоцитарную активность.

При назначении гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение часа после инъекции отмечают нарастание лейкопении, потому что высвобождаются зрелые нейтрофилы из костного мозга, а затем число нейтрофилов в крови увеличивается в связи с ускоренным их созреванием в костном мозге. Время созревания нейтрофилов снижается с 4 сут до дня. Продукция нейтрофилов продолжает увеличиваться до конца второй недели после назначения этого препарата. Гранулоцитарный колониеетимулирующий фактор имеет дозозависимый эффект.

Используемые в практике дозы 5—10 мкг/(кгхсут) имеют слабый эффект на другие клеточные линии. Более высокие дозы в 25% случаев сопровождаются тромбоцитопенией. При длительном применении препарата описаны случаи спленомегалии, уменьшения толщины волос, тромбоцитопении, рецидивирующих болей в костях.

При развитии гематологических осложнений проводят химиотерапию, лучевую терапию, аллогенную трансплантацию костного мозга. Эффективность трансплантации костного мозга у больных синдромом Швахмана в последние годы составляет 50-60%.

Основное осложнение синдрома Швахмана — оппортунистические инфекции как следствие иммунодефицита, развившегося на фоне костномозговой гипоплазии, которые и выступают главной причиной летального исхода.

Наиболее часто у детей раннего возраста встречают рецидивирующие респираторные заболевания, осложнённые пневмониями, отитами, синуситами, реже — инфекции мочевыводящих путей и кожи. При бактериологическом исследовании наиболее часто высевают Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Candida albicans. В 10% случаев наблюдают рецидивирующую лихорадку неясного генеза.

Восприимчивость больных с синдромом Швахмана к инфекциям уменьшается с возрастом.

Обычно больные не доживают до 10 лет. В ряде случаев течение заболевания характеризуется постепенным снижением тяжести состояния пациентов с возрастом, сочетающимся с одновременным незначительным повышением активности секретируемой ПЖ липазы. Её активность может увеличиваться к 30—40 годам на 42—45%. Приблизительно у 50% больных с возрастом внешнесекреторная недостаточность ПЖ исчезает или уменьшается. Однако гематологические нарушения, изменения со стороны костной системы, а также отставание психомоторного развития со временем не восстанавливаются, а в ряде случаев прогрессируют.

Синдром Йохансона-Близзарда

Синдром Йохансона-Близзарда характеризуется врождённой мальабсорбцией, аплазией крыльев носа, глухотой, гнпотиреоидизмом, микросомией и отсутствием коренных зубов. Впервые синдром описан A. Johanson и R. Blizzard в 1971 г. Часто к основным симптомам заболевания относят генитоуринарные, аноректальные и кардиальныс аномалии.

Морфологической основой экзокринной панкреатической недостаточности выступает замещение ацинарной ткани ПЖ жировыми юютками с относительной сохранностью структуры и функции инсу-лярного аппарата. Таким образом, при данном синдроме имеет место параллельное снижение секреции протео-, лило- и амилолитических ферментов. Основная причина снижения качества жизни и смертности — тяжёлый синдром мальабсорбции.

Известно, что данное заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако механизмы генетических нарушений до настоящего времени не выяснены.

P.L. Townes и M.R. White в 1981 г. описали случай с аналогичной вышеописанному синдрому клинической картиной, за исключением одного признака: у пациента не было снижения функции щитовидной железы (эутиреоз). Возможно, описанный ранее гипотиреоидизм может не быть основным патогномоничным симптомом.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия