Патогенез острого панкреатита

27 Ноября в 20:16 985 0


При ОП различные стимулирующие воздействия приводят к патофизиологическим изменениям в ацинарных клетках, но в конечном итоге процесс трансформируется в последовательность закономерных событий. Современная ургентная панкреатология требует от врачей значительного объёма знаний, превосходящего общий тезис об «аутопереваривании ПЖ и ферментативном гидролизе окружающих тканей», поскольку знание точных патофизиологических механизмов — залог назначения полноценной патогенетической терапии.

Протеазы (например, трипсин, химотрипсин, карбоксипептидазы и эластаза) и фосфолипаза ацинарных клеток в норме синтезируются в неактивной зимогенной форме и накапливаются в цитоплазме в одноимённых гранулах. Посредством апикального экзоцитоза зимогенные гранулы из ацинарных клеток перемещаются в просвет мелких протоков ПЖ и вместе с жидким секретом проникают в ГПП и ДПК, где энтерокиназа запускает каскад активации панкреатических зимогенов. Существуют несколько эндогенных ингибиторов протсаз (а1-антитрипсин, в2-макроглобулин и ПИТ), которые в норме присутствуют в тканях ПЖ, её секрете, а также в сыворотке крови в количестве, достаточном для оказания протективного эффекта при преждевременной или неадекватной активации пищеварительных энзимов.

Хотя точные механизмы, инициирующие ОП у человека, до сих пор неизвестны, в нескольких моделях на животных изучена последовательность патологических процессов при ОП. Несвоевременная массивная активация протеаз приводит к тому, что эндогенные антипротеазные системы становятся несостоятельными. Их мощностей перестаёт хватать дтя адекватного предотвращения прогрессирующей аутоактивации протеаз. При экспериментальном моделировании ОП было показано, что зимогенные гранулы располагаются рядом с лизосомами, а впоследствии сливаются с ними, образуя цитоплазматические вакуоли («зимогенные озера»).

Теория первичного клеточного повреждения (теория активации ферментов) основана на предположении о возможности прямого патологического воздействия на клетки экзокринной паренхимы и рассматривает основные механизмы патогенеза ОП. В соответствии с ней первичное клеточное повреждение приводит к индукции активности внутриклеточных лизосомальных ферментов и липидпероксидазы, увеличению количества свободных радикалов кислорода.

В этих условиях становится возможной преждевременная активация панкреатических проферментов. Эти предположения косвенно подтверждают результаты исследований: в панкреатическом соке были найдены с^-ингибиторы протеаз, способные связываться с трипсинами панкреатического сока больных ХП, что предполагает возможность частичной активации зимогенов in situ.

Действительно, были созданы экспериментальные модели ОП, в которых продемонстрировано, что активация пищеварительных проферментов может происходить внутри ацинарных клеток. Так, нарушение нормального процесса секреции в них рассматривали в качестве начального механизма патогенеза ОП. Во многих экспериментальных моделях ОП на животных, в том числе при сверхмаксимальной стимуляции церулеином и обструкции ГПП, демонстрировали блок физиологической секреции зимогенов в просвет ацинусов. Оказалось, что пищеварительные ферменты и лизосомальные гидролазы мигрируют в базолатеральную часть ацинарной клетки. Таким образом, на ранних стадиях ОП, вызванного стимуляторами секреции, отмечают контакт пищеварительных проферментов и лизосомальных гидролаз в пределах большой цитоплазматической вакуоли.

Механизм образования вакуоли в результате слияния зимогенных гранул и лизосом называют кринофагией. При церулеин-индуцированном ОП вакуоли формируются и в результате кринофагии, и вследствие нарушения нормальных механизмов сортировки, при которых в процессе внутриклеточного транспорта происходит отделение лизосомальных гидролаз от пищеварительных зимогенов. Слияние зимогенных гранул и лизосомальных гидролаз может привести к активации пищеварительных ферментов.

Действительно, было определено, что лизосомальный фермент катепсин В способен активировать трипсиноген in vitro и в экспериментальной модели. Трипсин, в свою очередь, активирует все остальные зимогены пищеварительных ферментов. Таким образом, слияние зимогенных гранул и лизосом может завершиться интравакуольной активацией пищеварительных ферментов. Кроме того, существуют экспериментальные данные, что ингибирование катепсина В предотвращает активацию трипсиногена и уменьшает выраженность ОП у мышей с удалённым геном, кодирующим катепсин В. Одно из важных звеньев теории — положение о повышенной активности лизосомальных ферментов в панкреатическом соке, что позволяет предположить возможность внутрипротоковой активации трипсиногена.

Активацию панкреатических ферментов рассматривают как результат взаимодействия между гидролазами и зимогенами. Активированные ферменты вызывают разрушение клеток паренхимы, прогрессирующий фиброз и развитие обструкции (вторичной относительно процессов развития локального фиброза). Важный момент в реализации первичного повреждения — «поломка» механизмов самозащиты ПЖ, так как на неповреждённую ткань ферменты не действуют

Теория аутоактивации трипсиногена

В последнее время считают, что теория слияния зимогенных гранул и лизосом доказана только в экспериментальных моделях на грызунах и ни в коей мере не может быть применена к человеку. Кроме того, до настоящего момента не проведено исследований, подтверждающих наличие такого механизма у человека. Это позволило предположить, что процесс аутоактивации трипсиногена — уникальная особенность человеческого фермента. Безусловно, на возникновение этой теории оказали влияния научные открытия в области мутаций генов катионического трипсиногена и ПИТ.

Согласно этой теории, активация трипсиногена происходит обычным путём при низких значениях рН и становится патологической только при блоке секреции. Как известно, в норме фракцию человеческого трипсиногена активирует трипсин, который также может катализировать каскад активации всех других проэнзимов. Этот процесс регулируют две различные линии защиты, первая из которых — ПИТ

Когда уменьшается содержание активированного трипсина, ингибитор блокирует его активность, предотвращая дальнейшую аутоактивацию трипсиногена и других проферментов в пределах ПЖ. При чрезмерной активации трипсиногена блокирующая способность ингибитора трипсина истощается и запускается каскад активации пищеварительных ферментов трипсином. Вторая линия зашиты представлена непосредственно трипсином, который посредством механизма обратной связи, гидролизует связь, соединяющую две шаровидных области в гене R122H других молекул трипсина.



D.C. Wliitcomb и соавт. предполагают, что именно преждевременная активация трипсина играет основную роль в развитии панкреатита у человека. Как отмечено в главе 3, было идентифицировано две мутации трипсиногена, препятствующие инактивации трипсина у больных НП. При чрезмерной активации трипсиногена изменяется мутированный участок гена R122H трипсина, поэтому последний не может быть инактивирован.

Это приводит к запуску каскада активации ферментов, аутодеструкции паренхимы ПЖ и, в конечном итоге, к панкреатиту. Сторонники теории предполагают, что мутации генов катионического трипсиногена и ПИТ видоизменяют течение заболевания, возможно, понижая порог для реализации других генетических факторов, влияния окружающей среды, но не являются непосредственной причиной заболевания.

Теория активации хемокинов также основана на предположении, допускающем возможность прямого патологического воздействия на ациноциты, и служит логичным продолжением теории первичного клеточного повреждения, возникшей в результате исследований последних лет. Согласно этой теории, независимо от этиологии панкреатита первичные патофизиологические механизмы действуют на уровне ацинарных клеток.

Первичное повреждение последних приводит к интрапанкреатической активации трипсиногена и блоку секреции ферментов. В дальнейшем очень быстро (в пределах нескольких минут) происходит выделение радикалов кислорода, приводящее к оксидативному стрессу, повреждению мембран клеточных органелл и ациноцитов. Запущенный механизм перекисного окисления липидов приводит к истощению внутриклеточных антиоксидантных систем, уменьшению содержания глутатиона и витаминов А, Е, С, перемещению ядерного фактора kappa В (NF-kappa В) в ядра.

Транслокация NF-kappa В ярко продемонстрирована в нескольких моделях экспериментального ОП, вызванного, например, церулсином, таурохолатом, перевязкой терминального отдела общего жёлчного протока (модель билиарного ОП).

В пределах первых 30 мин NF-kappa В индуцирует транскрипцию в ядре нескольких гепов-мишеней с дальнейшей внутрикпеточной транскрипцией хемокинов — моноцитарного хемотаксического белка (МСР-1), ИЛ-8, интерферон-индуцирующего белка и др. В течение следующего часа происходит транскрипция провоспалительных цитокинов — ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли а и межклеточных молекул адгезии. В результате экспрессии и выброса апиноцитами хемокинов происходит активация и интрапанкреатическая инвазия моноцитов, макрофагов, Т-лимфоцитов и полиморфноядерных нейтрофилов, которые экспрессируют уже собственные провоспалительные медиаторы, включая хемокины, цитокины, оксид азота, эластазу и др.

Прогрессирующий впутрипанкреатический провоспалительный каскад может активизировать купферовские клетки печени (макрофаги), которых считают главными системными источниками провоспалительных цитокинов. Последние стимулируют системный воспалительный синдром и полиорганную недостаточность. В экспериментальной модели ОП блокада купферовских клеток печени способствует уменьшению плазменной концентрации провоспалительных цитокинов, развитию острого респираторного дистресс-синдрома и, как следствие, повышению смертности.

У пациентов с ОП возможна вторая волна воспалительного повреждения, обусловленная воздействием инфекционного фактора — вторичного источника воспалительных медиаторов, усиливающих системный воспалительный ответ (гипотеза «второго удара»).

Существуют экспериментальные исследования, доказывающие, что одно лишь перемещение NF-kappa В неспособно стимулировать активацию трипсиногена. Именно поэтому высказано предположение, что интрапанкреатическая транскрипция провоспалительных цитокинов — неспецифическая реакция на активацию трипсиногена, внутрипротоковую гипертензию, оксидативный стресс, ишемию и др.

В соответствии с современным пониманием патогенеза ОП выделяют две основные фазы заболевания. Первая фаза обусловлена формированием в течение первых 2 нед от момента начала заболевания генерализованной воспалительной реакции, когда возникает абактериальный аутолиз и некробиоз ПЖ, забрюшинной клетчатки, а также ферментативный асцит-перитонит. Тяжесть состояния больных обусловлена выраженной панкреатогенной токсемией. У части пациентов в течение 72 ч от начала заболевания развивается панкреатогенный шок и ранняя полиорганная недостаточность, которая служит основной причиной смерти в эти сроки 30-40% больных. При стерильных формах панкреонекроза летальность варьирует от 0 до 11%.

Вторая фаза ОП связана с развитием поздних постнекротических инфекционных осложнений и обусловлена активацией и продукцией воспалительных субстанций (аналогичных таковым в первой фазе), а также действием бактериальных токсинов. В этот период основу патогенеза составляет качественно новый этап формирования системной воспалительной реакции — септический (инфекционно-токсический) шок и септическая полиорганная недостаточность. Наибольшую летальность регистрируют с момента окончания первой недели заболевания, что связано с развитием инфицированного панкреонекроза, при котором летальность составляет 40—70%.

Существует прямая зависимость между масштабом некроза, объёмом поражения паренхимы ПЖ, распространённостью некротического процесса в парапанкреатической жировой клетчатке и забрюшинном пространстве и вероятностью их контаминации и инфицирования эндогенной микрофлорой. Средняя частота инфицирования при панкреонекрозе составляет 40-70%. Инфицированный панкреонекроз обнаруживают у 24% больных на 1-й нед заболевания, у 36% — на 2-й, у 71 % — на 3-й нед и у 47% больных — на 4-й нед заболевания.

При исследовании удалённых на операции некротических тканей установлено, что 75% бактерий — представители грамотрицательной микрофлоры. Происходит инфицирование асептических зон панкреонекроза условно-патогенной кишечной микрофлорой.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия