Нейроэндокринные и гормонсекретирующие опухоли поджелудочной железы: випома

04 Декабря в 15:41 1069 0


Випомы — эктопические ортоэндокринные опухоли островкового аппарата ПЖ, продуцирующие ВИП, В норме островковые клетки не синтезируют ВИП. Первое сообщение о водной диарее и не-в-островково-клеточной опухоли ПЖ, отличной от синдрома Золлингера—Эллисона, появилось в литературе в конце 50-х годов. В настоящее время считают, что ВИП — главный медиатор патофизиологии синдрома водной диареи. В 1974 г. Ж. Вернер и А. Моррисон проанализировали 54 случая синдрома, впоследствии получившего наименование синдрома Вернера-Моррисона — WDHA (акроним WDHA— водная диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия).

Эпидемиология

Випомы составляют 3—4% от всех эндокринных опухолей ПЖ.

Патоморфология

Примерно в 10% случаев випомы располагаются вне ПЖ, большей частью в нервной ткани (мозговом слое надпочечников, периганглиопарной ткани; как ганглионейробластомы). Описаны соответствующие опухоли в лёгких, почках, толстой кишке, Остальные 90% випом развиваются в ПЖ; 10-20% этих поражений мультифокальные (обычно как элемент МЭН-1). Примерно половина панкреатических островковых опухолей, продуцирующих ВИП, злокачественные. Опухоли ПЖ в подавляющем большинстве случаев одиночные, редко имеют диаметр более 8 см. Примерно в 40% случаев определяют метастатическое поражение региональных лимфатических узлов и печени. У 55% больных с генерализованным опухолевым процессом метастазы в печени имеют крупные размеры.

В некоторых случаях опухоль, вызывающая синдром Вернера— Моррисона, представляет собой ганглиопейрому, ганглионейробластому (особенно у детей), атипичную феохромоцитому, локализующуюся в грудной клетке, ретроперитонеально или в мозговом веществе надпочечников. При отсутствии высокого уровня ВИП в плазме крови и опухоли ПЖ говорят о так называемом «псевдосиндроме Вернера— Моррисона». Следует учитывать возможность спонтанного изменения концентрации ВИП до лечения у больных синдромом Вернера-Моррисона, хотя и в этих случаях она значительно (примерно в 8 раз) превышает норму.

Патофизиология

Клиническая картина випомы определяется эффектом секретируемых этой опухолью гормонов, в первую очередь ВИП. Синдром водной диареи вктючает панкреатическую холеру, гилокалиемию и ахлоргидрию. Роль ВИП в происхождении диареи не вызывает сомнений, поскольку введение этого гормона человеку заметно тормозит всасывание воды и электролитов в тощей и толстой кишке, вызывает их секрецию в кишечник:. Снижение секреции желудком соляной кислоты развивается вторично по отношению к тормозному эффекту ВИП на слизистую желудка. Гиперальдостеронизм (вторичный по отношению к гиповолемии) ведёт к увеличению потерь калия.

Примерно 30% випом в дополнение к ВИП секретируют нейротензин, но специфическая клиническая картина в этих случаях отсутствует. Определённый клинический интерес представляют вне-панкреатические випомы, которые в отличие от випом ПЖ не секретируют ПП.

Диагностика

Клиническая картина

Наиболее существенные клинические признаки випомы: эпизоды тяжёлой секреторной диареи (более 3л в день), гипохлоргидрия, гипокалиемия и метаболический ацидоз. Сначала диарея носит интермиттирующий характер, но по мере увеличения випомы она становится постоянной и более значительной (объём фекалий более 700 мл в день, иногда несколько литров). Выраженной стеатореи не возникает, в некоторых случаях она носит преходящий характер.

Отмечают потерю калия и бикарбонатов, что приводит к гипокалиемии, ацидозу и обезвоживанию. Концентрация калия в плазме крови более чем у 90% больных снижается ниже 2,5 ммоль/л, концентрация бикарбоната — ниже 15 ммоль/л.

Примерно 20% больных випомами предъявляют жалобы на "приливы" в области головы и верхней половины туловища (приступы «флеш» ), а также на появление пятнистой эритематозной сыпи. Кожные симптомы, возможно, связаны с сосудорасширяющим действием ВИП. Из-за мощного сосудорасширяющего действия пептида может снижаться артериальное давление.

Гиперкальциемия (кальций натощак более 3 ммоль/л) возникает у 25—75% больных; иногда випома сочетается с тетанией. Гипомагниемия (обусловленная профузной диареей), также может вызвать приступы тетании (при нормальном уровне паратгормона). Гликогенолитический эффект ВИП на печень может вести к гипергликемии и наблюдается у 20—50% больных. Симптомы сахарного диабета наблюдают в 50% случаев.

У 2/3 больных возникают боли в животе по типу кишечной колики, у всех — выраженная потеря веса (на 7—27 кг у взрослых). Механизм белково-энергетической недостаточности имеет сложный механизм — за счёт диареи (мальабсорбции, увеличения потерь белка), сахарного диабета и роста опухолевой ткани (повышенного обмена веществ в ней).

У многих больных отмечают гипокинез жёлчного пузыря, связанный с торможением ВИП гладкой мускулатуры.

Лабораторная и инструментальная диагностика

При клинических признаках водной диареи, прежде всего, следует определить содержание ВИП вплазмекрови (в норме менее 20 пмоль/л). У всех больных випомами содержание ВИП в плазме натощак повышено от 48 до 760 пмоль/л; у 90% из них уровень ВИП повышен более 60 пмоль/л. Клинические симптомы появляются, если содержание гормона в плазме крови превышает 80 пмоль/л. В экстрактах опухоли концентрация ВИП значительно выше, достигает 619 пмоль/л.

Следует иметь в виду, что при випомах больные могут иметь нормальный уровень ВИП, если у них нет диареи.
Диагностически значима концентрация ПП в сыворотке крови (норма ниже 100 пмоль/л) — у 77% больных она превышает 300 пмоль/л. У больных с диареей обнаруживают и повышенный уровень простагландинов, которые, видимо, также играют роль в происхождении эндокринной диареи.

Диагноз секреторной диареи обычно может быть подтверждён при обнаружении массы фекалий более 500 г (обычно более 1000 г), сохранении водной диареи, несмотря на голодание в течение 48—72 ч, а также наличия изогоничности фекалий. Важно исключить возможность секреторной диареи, связанной с другими гормонсекретируюшими опухолями или вызванной хроническим злоупотреблением слабительными. Вот почему измерение содержания ВИП в плазме крови при иммунодиагностике особенно важно.



Дифференциальную диагностику випомы от гастриномы можно проводить на основе оценки степени желудочной секреции соляной кислоты, значительно повышенной при синдроме Золлингера— Эллисона; даже кал при гастриноме имеет кислую реакцию.

Ряд дополнительных диагностических процедур, включающих трансабдоминальное УЗИ, КТ, ЭУС, позитронно-эмиссионную томографию и, в ряде случаев, ангиографию, помогают выявить местонахождение опухоли ПЖ и оценить её размеры, но эти методы малоспецифичны. Селективную катетеризацию вен ПЖ выполняют, когда результаты прочих методик визуализации сомнительны. Комплексное использование методов визуализации позволяет определить расположение опухоли более чем в 2/3 случаев.

Лечение

Консервативные мероприятия при синдроме Вернера—Моррисона вктючают внутривенное введение жидкостей (порой до бл/сут), коррекцию гипокалиемии, метаболического ацидоза, применение октреотида (симптоматическое улучшение наблюдают у 90% больных) и глюкокортикоидов (преднизолона 60—80 мг/сут), опиатов.

Подкожное введение октреотида 50-100 мкг каждые 6—8 ч вызывает быстрое и выраженное торможение диареи. Хотя все больные на начальное введение октреотида реагируют снижением диареи, у некоторых больных эффект был кратковременным, что требует увеличения дозы октреотида до 1200 мкт/день и более, причём в ряде случаев возникают рецидивы диарейного синдрома. Механизм действия октреотида полностью не ясен. Концентрация ВИП в сыворотке крови обычно уменьшается у всех больных, но нормализуется только у 30% из них. Эти наблюдения заставляют полагать, что октреотид, возможно, «работает» по двум различным механизмам. Первый — торможение высвобождения и синтеза ВИП в опухоли, второй — торможение кишечной секреции на уровне энтеропитов.

Лечебный эффект глюкокортикоидов реализуется при помоши различных механизмов, в частности они увеличивают абсорбцию натрия с тонкой и толстой кишке. Положительное действие индометацина (нарушающего синтез простагландинов) наблюдают у больных, у которых повышена концентрация простагландинов в сыворотке крови.
У больных с метастатическим процессом прибегают к химиотерапии стрептозоцином, фторурацил, хлорозотоцином.

Выраженный антидиарейный синдром стрептозоцина при синдроме панкреатической холеры был отмечен в ряде исследований, при этом наблюдали сопутствующее уменьшение размеров печёночных метастазов. Стрептозоцин один и в сочетании с фторурацилом вызывает длительные ремиссии у больных випомами.

Поскольку стрептозоцин обладает выраженной цитотоксичностью, его целесообразно вводить не только внутриартериально, но в ряде случаев непосредственно в печёночную артерию, что обеспечивает большую концентрацию этого вещества в опухоли. Сочетание фторурацила и стрептозоцина эффективно примерно у 65% больных; эффективность комбинированной химиотерапии в два раза выше, чем монотерапии. Эффективность химиотерапии оценивают по преходящему снижению или нормализации уровня ВИП и снижению секреторной диареи.

Таким образом, лечение стрептозоцином панкреатической холеры обеспечивает:
• уменьшение диареи с одновременным снижением содержании в сыворотке крови ВИП;
• эффективное воздействие на симптомы гормонального происхождения без уменьшения массы опухоли и уровня ПП в плазме крови.

Сообщают об эффективном лечении октреотидом больных с метастатическими випомами. Октреотид может вызвать у некоторых больных уменьшение размеров опухоли.

Наиболее эффективное лечение випомы — хирургическое. Лечение октреотидом — необходимый компонент консервативной терапии во время диагностики, так как облегчает поиск первичного очага опухоли. Когда диагноз твёрдо установлен, необходимо хирургическое вмешательство. Большинство поражений обнаруживают в дистальных двух третях ПЖ, дискретные опухоли выявляют примерно у 80% больных. Примерно у половины больных опухоль доброкачественная и, следовательно, резектабельная, если диагноз поставлен на ранних стадиях. Примерно 20% опухолей представляют собой микроаденомы или гиперплазию островковых клеток. Иногда при поиске малых аденом полезно интраоперапионное УЗИ. Очень важно искать ганглионейромы, в частности, у детей, так как примерно 80% опухолей, сочетающихся с синдромом водной диареи, могут быть этого гистопатологического типа.

Неудалимые опухоли следует постараться уменьшить в размерах; рационально угнетение продукции секреторных пептидов и уменьшение массы опухоли с помощью химиотерапии.

Рецидив желудочной гиперсекреции может осложнить послеоперационное лечение, поэтому надо назначать с целью профилактики антисекреторных препараты (в первую очередь блокаторы протонного насоса).

Первая стадия лечения випомы, таким образом, — уменьшение выраженности секреторной диареи и восполнение потерь жидкости. Этого достигают назначением октреотида в увеличивающихся дозах или, у некоторых больных, комбинации октреотида и глюкокортикоидов. В дальнейшем все усилия необходимо направить на поиск первичной локализации опухоли. Независимо от того, удалось ли обнаружить опухоль или нет, всем больным необходима пробная лапаротомия: если при этом обнаруживают опухоль, её удаляют; если опухоль выявить не удаётся, решают вопрос о проведении дистальной резекции 75% ПЖ. В то же время, если больной хорошо реагирует на октреотид, выполнение этой операции следует отложить.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия