Нейроэндокринные и гормонсекретирующие опухоли поджелудочной железы: глюкагонома

04 Декабря в 15:06 1164 0


Клиническая картина изменений, впоследствии ассоциированных с глюкагономой, была описана в 1942 г. СУ. Беккером и соавт. в обзоре, посвященном кожным проявлениям, осложняющим течение злокачественных опухолей внутренних органов. Описание первого клинического случая датируется 22 годами позже и принадлежит М. МакГаврену и соавт., однако основные признаки синдрома выделили только в 1974 г. К. Маллисон и соавт., они же и предложили название «глюкагонома». С того момента в литературе появлялось всё больше случаев новых описаний глюкагономы ПЖ, насчитывающие к 1980 г. 41 случай, а к 2007 — уже более 400 случаев.

Эпидемиология

Глюкагономы — чрезвычайно редкие опухоли, составляют до 1 % от всех эндокринных опухолей органов гастроэнтеропанкреатической зоны. Частота их ежегодной выявляемости различна: от одного до 13,5 случаев на 20 млн человек. Более ранние исследования показывали, что глюкагономой чаще болеют женщины, соотношение с мужчинами составило 5:1. Возраст больных колебался от 40 до 60 лет. Однако обзоры последних лет свидетельствуют об отсутствии половых различий, средний возраст первичной диагностики опухоли вырос до 60-70 лет.

Патоморфология

У большинства больных глюкагономой обнаруживают крупное а-клеточное новообразование ПЖ (см. рис. 5-28), его размеры колеблются от 3 до 35 см в диаметре. В большинстве случаев опухоль растёт медленно.

Глюкагонома поджелудочной железы
Рис. 5-28. Глюкагонома поджелудочной железы (окраска гематоксилином и эозином, ×200)
Макроскопически выявляют одиночную опухоль с чёткими границами, в ряде случаев ей присущ би- или мультифокальный рост, реже — диффузный аденоматоз. Новообразование имеет твёрдую консистенцию и бежево-жёлтую окраску (рис. 5-29), хорошо васкуляризирована. Примерно у 2/3 больных опухоль располагается в хвосте ПЖ (в отличие от инсулином — маленьких опухолей в различных отделах ПЖ). Примерно в 60–70% случаев опухоль злокачественная, в таких случаях у половины больных обнаруживают метастазы. Наиболее характерно метастазирование в печень, реже — в перипанкреатические лимфатические узлы, брюшину, яичники, надпочечники и кости.

Макроскопически выявляют одиночную опухоль с чёткими границами, в ряде случаев ей присущ би- или мультифюкальный рост, реже — диффузный аденоматоз. Новообразование имеет твёрдую консистенцию и бежево-жёлтую окраску (см. рис. 5-29), хорошо васкуляризирована. Примерно у 2/3 больных опухоль располагается в хвосте ПЖ (в отличие от инсулином — маленьких опухолей в различных отделах ПЖ). Примерно в 60—70% случаев опухоль злокачественная, в таких случаях у половины больных обнаруживают метастазы. Наиболее характерно метастазирование в печень, реже — в перипанкреатические лимфатические узлы, брюшину, яичники, надпочечники и кости.

Глюкагонома поджелудочной железы
Рис. 5-29. Глюкагонома поджелудочной железы: а — интраоперационная фотография опухоли тела поджелудочной железы; б — макропрепарат этой же удалённой опухоли

Иммуногистохимические исследования позволили установить, что глюкагонома представляет собой либо полигормональную ортоэндокринную апудому с сопутствующей секрецией инсулина, соматостатина, ПП и серотонина, либо параэндокринную апудому с секрецией гастрина и паратгормонподобного вещества. При иммунном окрашивании опухоль позитивна для глюкагона, однако интенсивность иммунного окрашивания может не соответствовать сывороточным уровням гормона. В том случае если иммунное окрашивание не помогло уточнить диагноз, можно применить метод гибридизации матричной рибонуклеиновой кислоты in situ. При электронной микроскопии в опухолевой ткани выявляют нейроеенсорные тельца и комплекс эндоплазматической сети.

Диагностика

Клиническая картина

Проявления глюкагономы (синдром глюкагономы) весьма характерны и многообразны. В целом синдром глюкагономы причисляют к паранеопластическим, поскольку он полностью исчезает после радикального лечения опухоли. Считают, что тяжесть клинических проявлений заболевания не соответствует выраженности экспрессии глюкагона и размерам опухоли. В ряде случаев новообразование диагностируют лишь после выявления метастазов в печени (почти в 50% случаев), Следует иметь в виду, что некоторые признаки глюкагономы сами по себе не специфичны, но в своей совокупности дают определённую клиническую картину.

Характерны следующие жалобы: на похудание с анорексией или без, кожную сыпь и кожный зуд, диарею, депрессию (в 30% случаев) и астенические жалобы. Несколько реже больных беспокоят боли в животе, тошнота, рвота, запоры, иногда сменяющиеся поносами, эпизодическое недержание мочи и кала в тяжёлых случаях, вульвовагинит. Диарея возникает у 15% больных, вероятно, вследствие действия глюкагона на слизистую тонкой кишки, что приводит к уменьшению всасывания или увеличению секреции воды и электролитов. Запоры, по всей видимости, обусловлены подавлением глюкагономой кишечной моторики. Во многих случаях развивается выраженное спонтанное похудание при отсутствии значительной потери аппетита, связанное, по-видимому, с мощным катаболическим эффектом глюкагона. Описаны случаи квашиоркора.

Среди важнейших клинических синдромов следует отметить глоссит или стоматит, хейлит, мигрирующую неполитическую эритему (у 68% больных), алопецию, анемию, лёгкий сахарный диабет. На глюкагоному также может указывать рецидивирующий, необъяснимый тромбоз глубоких вен (12% больных), включая эпизоды тромбоэмболии мелких ветвей лёгочной артерии. На поздних стадиях преобладают инфекционные осложнения. Описывают (хотя и менее часто) признаки поражения нервно-психической сферы — депрессию, сонливость, затруднение концентрации внимания, атрофию зрительного нерва, ретробульбарный неврит, дизартрию, атаксию и гиперрефлексию.

Некролитическая мигрирующая эритема наиболее часто проявляется появлением розоватых пятен, папул, красных отёчных бляшек; некоторые поражения имеют неправильную или кольцевидную форму с нормальным центром и эритсматозными изменениями по краям (см. рис. 5-30). Наиболее старые участки могут рубцеваться с последующей коричневой гиперпигментацией. Цикл изменений продолжается, чаше всего, от 7 до 10 дней. Поражения кожи протекают циклично, с периодами ремиссий. В наиболее тяжёлых случаях возникают пузыри, подсыхающие с образованием корок. Сыпь наиболее часто располагается на уровне складок и в зонах трения или давления, на дистальных отделах конечностей, нижней части живота, области гениталий, промежности и ануса и пр. Характерен интенсивный кожный зуд.



Некролитическая мигрирующая эритема при глюкагономе поджелудочной железы
Рис. 5-30. Некролитическая мигрирующая эритема при глюкагономе поджелудочной железы: а — наиболее типичная локализация повреждений: на дистальных отделах конечностей, в области гениталий, промежности и ануса, на уровне складок и в зонах трения или давления; видны как свежие эритематозные высыпания неправильной или кольцевидной конфигурации, чередующиеся с кольцевидными поражениями (малоизменённая кожа в центре с эритематозными изменениями по периферии), так и рубцовые участки, расчёсы и участки гиперпигментации; б — полиморфные розовые пятна и отёчные бляшки на лице, признаки хейлита, участки гиперпигментации

Существуют следующие варианты развития этих изменений.

• В зонах трения в связи с необычной хрупкостью кожи возникают пузыри, которые могут заменить эритему; пузыри поверхностные и легко лопаются.

• В складках, особенно на уровне бёдер, эритемные бляшки очень быстро принимают форму лент (неправильных или дугообразных).

• Если скорость последовательных изменений в указанном выше эволютивном цикле значительна и поражения рецидивируют, то два первых типа поражения накладываются один на другой и сыпь окаймляет десквамированным воротничком участки эритемы.

Гистопатологические изменения достаточно специфичны. Сначала развивается лёгкий мононуклеарный инфильтрат вокруг малых сосудов кожи и небольшой отёк. Позже инфильтрат приобретает смешанный характер — смесь полинуклеаров, может быть, в связи с хемотаксисом. Но наиболее важные изменения связаны с поражением эпидермиса — неполитические поражения с вакуольной дегенерацией и пикнозом. Нижняя граница некролиза хорошо обозначена. В дальнейшем на месте повреждённого эпидермиса образуется паракератозная корка.

Язык становится гладким, болезненным, сосочки интенсивно краснеют, развивается глоссит (см. рис. 5-31), ангулярный хейлит и стоматит. В наиболее тяжёлых случаях губы становятся сухими, появляются язвочки в углах рта и тёмно-красная перибуккальная эритема. Описаны дистрофические изменения ногтей (онихолизис).

Глоссит при глюкагономе поджелудочной железы
Рис. 5-31. Глоссит при глюкагономе поджелудочной железы

Обострения сменяются ремиссиями, а потом вновь возникают обострения — и так в течение нескольких месяцев, и даже лет (процесс весьма динамичен).

Кожные поражения при глюкагономе следует дифференцировать с изменениями при пеллагре, эн геропатическом акродерматите, пузырчатке. Патогенез сыпи при глюкагономе окончательно не изучен. Предполагают, что поражения кожи и глоссит связаны с недостатком цинка, возможно, в результате выделения цинка активно секретирующей опухолью. Однако во многих случаях глюкагономы уровень цинка остаётся в пределах нормы, и введением препаратов цинка внутрь можно достичь эффекта лишь у немногих больных.

Возможно, первопричина дерматита — гипоаминоацидсмия, так как дерматит у некоторых больных глюкагономой значительно уменьшался после парентерального введения аминокислот. Однако рядом исследований это предположение было опровергнуто, более того, было доказано, что глюкагонома, протекающая без кожных проявлений, может сочетаться с более низким уровнем аминокислот в сыворотке крови, чем у больных с эритемой. Были даже высказаны предположения, что недостаточность эссенциальных жирных кислот или гиперэкспрессия простагландинов может вызывать поражения, симулирующие некролитическую мигрирующую эритему.

Наконец, глюкагон сам по себе может быть причиной эритемы, но есть данные, противоречащие этому мнению. Так, длительное вливание глюкагона не вызывало поражений кожи, и лечение больных октрсотидом приводило к улучшению, в то время как уровень глюкагона в плазме крови не менялся. Не исключено, что именно опухоль экспрессирует некий неидентифицированный субстрат, вызывающий столь необычный кожный синдром. Это мнение основано на факте обратного развития кожных проявлений после радикальной резекции опухоли.

У больных глюкагономой отмечают признаки сахарного диабета различной степени тяжести. Инсулинозависимый диабет возникает примерно в 30% случаев, описаны и больные с кетоаиидозом. До сих пор нет единой точки зрения на роль глюкагона в патогенезе сахарного диабета. Видимо, тесных связей между содержанием в крови иммунореактивного глюкагона и изменением толерантности к глюкозе не существует, что, вероятно, связано с неоднородностью циркулирующего иммунореактивного субстрата, различными размерами опухолей и изменениями в клетках. Нельзя не учитывать также вероятную секрецию опухолью других гормонов (инсулина, ПП, гастрина, соматостатина, ВИП). Так, одновременная секреция инсулина снижает патогенный эффект глюкагона у этих больных.

Полиморфность клинических проявлений и разное биологическое поведение опухоли способствовало выделению различных клинических подтипов опухоли:
• глюкагонома с типичным клиническим синдромом;
• одиночные глюкагономы (обычно злокачественные) с сахарным диабетом или без него;
• глюкагонома, сочетающаяся с инсулиномой или гастриномой;
• множественная глюкагонома у больных с синдромом МЭН-1;
• одиночная микроглюкагонома в старших возрастных группах.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия