Наследственный панкреатит с аутосомно-рецессивным типом наследования

25 Ноября в 13:02 1509 0


Мутации гена панкреатического ингибитора трипсина

Деятельностью трипсина в ПЖ главным образом управляет ПИТ, который также известен как serine protease inhibitor kaza тип l (SPINK 1). ПИТ синтезируется в ацинарных клетках ПЖ и действует как мощный естественный ингибитор трипсина, предотвращая аутолиз ПЖ, и, следовательно, развитие ХП, ПИТ также блокирует дальнейшую активацию выделения ферментов панкреатическими клетками посредством ингибирования протеазактивированных рецепторов.

Если мутация гена ПИТ нарушает его функцию, то трипсин может легко вызывать аутолиз ПЖ с развитием острого или хронического панкреатита. Было предположено, что мутация гена ПИТ вызывает предрасположенность к развитию ХП, понижая функцию блокирования активации трипсина. Учёные сообщили о наличии у пациентов с ХП мутаций ПИТ, расположенного на 5-й хромосоме (5q32). Проведёнными в дальнейшем исследованиями действительно было доказано, что мутации в гене ПИТ связаны с развитием ХП. Однако значение и особенности наследования мутаций гена не одинаково интерпретируют различные группы исследователей.

Проведённые исследования идентифицировали варианты мутаций в гене ПИТ у больных ХП; с наибольшей частотой была обнаружена мутация N34S в 3-м экзоне гена. Следует отметить, что N34S мутапия была выделена совместно с двумя интронными мутациями: TVS1-37T >С и IVS3-69INSTTTT, причём аналогичный набор мутаций (N34S IVS1-37Т > С IVS3-69insTTTT) наблюдали в различных странах мира. Мутацию N34S выявили у 20—23% больных с наследственным анамнезом ХП, у больных идиопатическим ХП, алкогольным ХП и тропическим кальцифицирующим ХП, причём в последнем случае частота выявленных мутаций достигает 50%.

Доказательством выдвинутой теории о значительной роли мутации N34S в развитии ХП может служить следующее:
• данные, основанные на теоретическом компьютерном анализе, свидетельствующие, что мутация N34S может затрагивать строение близлежащего активного участка и уменьшать биологическую функцию ПИТ;
• частота мутации N34S у больных ХП значительно выше, чем у лиц без признаков ХП;
• частота ассоциации ХП у гомозиготных близнецов с наличием мутации N34S достигает 98%, что предполагает наличие унаследованного рецессивного признака.

В ряде исследований было показано, что мутация N34S увеличивает риск развития и тяжесть ОП, панкреатогенного сахарного диабета и кальцификации, приводит к развитию ХП и диабета в более раннем возрасте по сравнению с лицами без мутации.

Ввиду того, что мутацию SPINK 1 N34S в общей популяции встречают очень часто (1% всей популяции гетерозиготные носители N34S), маловероятно, что эта мутация самостоятельно инициирует развитие ХП. Скорее всего она представляет собой полигенетическую модель в совокупности с рядом других, до конца неопределённых факторов (генетических и факторов окружающей среды). Возможно, именно интронные мутации (IVSI-37T >С, IVS3-69insTTTT), ассоциированные с мутацией N34S в большей степени, чем собственно мутация N34S, могут быть связаны с нарушением функции ПИТ.

Идентифицирован ряд других мутаций гена ПИТ — R67C (возможно типичная только для японцев), R65Q, Y1092X, P55S, М1Т, интронные мутации c.27deIC и C.871G >А, однако ввиду редкой встречаемости тяжесть фенотипических проявлений не известна. Существуют указания, что при наличии мутации М1Т отмечают более тяжёлое течение ХП, чем при мутации N34S.

Суммируя приведённые выше данные можно предположить существенную роль мутации N34S SPTNK 1 в развитии ХП. Не исключается, что даже гетерозиготное носительство мутации N34S при воздействии факторов внешней среды может индуцировать развитие ХП и способствовать более тяжёлому его течению.

Мутации гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза

Повреждения ПЖ при муковисцидозе развиваются внутриутробно и напоминают таковые при ХП. Именно поэтому было предположено, что мутации гена трансмембранного регулятора кистозного фиброза могут часто встречаться среди пациентов с ХП и быть связаны с развитием этого заболевания. Действительно, у больных ХП мутации в гене трансмембранного регулятора кистозного фиброза (CFTR-гене) обнаруживают с высокой частотой (13,4—37%). Вопрос о восприимчивости людей с мутациями гена CFTR остаётся до сих пор открытым.

Признаки рецидивирующего ОП или ХП не превышают 10-15%, рубеж среди больных с диагностированными формами муковисцидоза. Общеизвестный факт, что у большинства больных муковисцидозом манифестация клиники экзокринной недостаточности ПЖ происходит от момента рождения, прогрессируя в юности и взрослом возрасте. Возможно, у пациентов с внешнесекреторной недостаточностью попросту невозможно развитие эпизодов ОП ввиду того, что функциональная ацинарная ткань утеряна внутриутробно либо вскоре после рождения.

У больных с внешнесекреторной панкреатической недостаточностью ПЖ сохранность функциональных ацинусов выступает предпосылкой для развития ХП; потеря функции CFTR либо его дисфункция, может быть фоном дня развития ОП в результате воздействия алкоголя, на фоне употребления жирной пищи или некоторых лекарственных средств.

Таким образом, ассоциация между CFTR мутациями, фенотипом и клиническими проявлениями болезни зависит от восприимчивости ПЖ к CFTR мутациям, воздействию других генетических факторов и влиянию окружающей среды на проявление болезни.



Мутации гена катионического трипсиногена, наследуемые по аутосомно-рецессивному типу Помимо уже описанных выше мутаций гена катионического трипсиногена (R117H, N211), наследуемых по аутосомно-доминантному типу, в публикациях стали появляться данные о значении более редких мутаций гена катионичсского трипсиногена, наследуемых по аутосомно-репессивному типу: A16V, N911, R116C, R122C, D22G, -28delTCC в регионе промотора гена try4, K23R в развитии ХП. В отличие от мутаций, наследуемых доминантно, эти мутации не обладают высокой пенстрантностью.

Считают, что результат мутации K23R — изменение третичной структуры катионического трипсиногена, поэтому нарушается связывание с ингибиторами трипсина. Значение мутации -28deiTCC до сих пор не установлено.

Мутации в гене анионического трипсиногена

Существуют данные о связи НП с мутацией В1181 в гене анионического трипсиногена (PRSS2), однако они требуют дальнейших исследований. Есть возможность развития первичного ХП на фоне врождённого дефицита а,-антитрипсина, который кодируется геном, расположенным в длинном плече 14-й хромосомы в позиции q32.1. Ген по протяжённости составляет около 10,2 килобаз и разделён 4 интронами на 5 экзонов. Тип наследования аутосомно-кодоминантный.

Номенклатура фенотипов а1-антитрипсина, как и других ингибиторов протеаз, основана на электрофоретической подвижности белка (Pi — protease inhibitor). Нормальный белок обозначают буквой М, быстро перемещающийся — F, медтенно перемещающийся — Р и S, и самый медленный — Z. Варианты со сходными электрофоретическими свойствами дополнительно классифицируют по географическим зонам, где они выделены. Существует более 75 различных аллелей гена, кодирующего с-антитрипсин. Это приводит к появлению фенотипов с различной степенью активности а1-антитрипсина.

Аллель М даёт 50% активности а1-антитрипсина в сыворотке крови, мутантные Р и S-аллели — 12,5 и 30%, соответственно. Нормальный фенотип обозначают PiMM, когда и наблюдают наибольшую активность а1-антитрипсина. Наименьшая активность а1-антитрипсина наблюдают при ZZ и Z-фенотипах — 15 и 10% активности соответственно. Весьма редкий, так называемый «нулевой» фенотип, связанный с развитием эмфиземы лёгких. Дефицит а1-антитрипсина ассоциируется с симптомами панкреатита и эмфиземы лёгких у взрослых и неонатальным гепатитом и циррозом печени у детей.

Распространённость наследственного дефицита а1-антитрипсина в России составляет 3,5% (MZ - 2,2% и MS - 1,3%).

Мутации гена К8

В последние годы в панкреатологии стало уделяться немало внимания функции кератинов и наличию мутаций гена, кодирующего эти белки. Как известно, кератины 8 (К 8) и 18 (К 18) — основные компоненты промежуточных волокон цитоскелета ашшарньтх ктеток ПЖ, играющие важную роль в гомеостале экзокринной паренхимы ПЖ.

Гиперэкспрессия гена К 8 приводит к воспалению, фиброзу, выраженной атрофии ацинарной паренхимы ПЖ, дисплазии ацинарного эпителия и прогрессирующей экзокринной недостаточности железы. Мутации G61C и Y53H гена К 8 вызывают криптогенные заболевания печени вследствие нарушения нормальной организации кератиновых волокон. Эти факты интересны в первую очередь тем, что гепатоциты и панкреатические эпителиальные клетки в некоторой степени уникальны, поскольку экекпюзивно экспрессируют в цитоплазме К 8 / К 18.

Убедительной доказательной роли мутаций К 8 в патогенезе ХП до сих пор нет, считают, что их значение ограничивается усугублением течения заболевания и более ранней манифестацией при злоупотреблении алкоголем, курении или наличия других генетических дефектов, потенциально приводящих к ХП в результате нарушения нормальной организации кератиновых волокон.

Таким образом, несмотря на тот факт, что связь недостаточности а1-антитрипсина и ХП описана ещё в 70-е гг. прошлого века, некоторые авторы считают, что малое количество наблюдений не позволяет с уверенностью говорить об этиологической роли дефицита а1-антитрипсина в развитии ХП.

Подводя итог вышеизложенного материала относительно наследственной этиологии панкреатитов, можно заключить, что у больных алкогольным и идиопатическим панкреатитом с вариабельной частотой выявляют различные мутации SPINK 1, CFTR, которые в ряде случаев выступают непосредственной причиной заболевания при идиопатическом ХП, и фактором, предрасполагающим к развитию ХП у лиц, злоупотребляющих алкоголем. В отношении последней группы до сих пор не определено, какой из факторов выступает ведущим механизмом: наследственный или токсический (этанол).

Известно, что ХП тяжелее протекает у лиц, имеющих неблагоприятный наследственный фон и злоупотребляющих алкоголем одновременно. Детальных крупномасштабных исследований, посвященных тонким аспектам анализа в данных категориях больных, к настоящему моменту не проведено, но, видимо, их следует ожидать уже в ближайшем будущем.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия