Глюкагонома: диагностика, лечение

04 Декабря в 15:20 1806 0


Лабораторная диагностика

В общем анализе крови зачастую выявляют нормохромную нормоцитарную анемию и увеличение СОЭ, что связывают с тормозным эффектом глюкагона на эритропоэз.

Холестерин крови часто низкий вследствие того, что глюкагон уменьшает уровень холестерина и триглицеридов, влияя на метаболизм липопротеинов очень низкой плотности.

Развивается гипергликемия разной степени выраженности. У большинства больных с синдромом глюкагономы обнаруживают гипогликемию натощак (не кетогенную). Концентрация инсулина в плазме крови может быть нормальной или повышенной, при этом отсутствует корреляция между уровнями циркулирующих инсулина и глюкагона; правда, нормальная толерантность к глюкозе не исключает наличие опухоли, продуцирующей глюкагон, поскольку известно одновременное образование глюкагона и инсулина при сочетании инсулиномы и глюкагономы.

Гипоаминоацидемия (пангипоаминоацидемия) развивается часто, что, возможно, обусловлено увеличенным глюконеогенезом в печени в результате избыточной секреции глюкагона. Наиболее низкими бывают плазменные концентрации аминокислот, обладающих гликогенным эффектом (штанина и глютамина). В подозрительных случаях необходимо определять концентрацию цинка в плазме крови, которая обычно умеренно снижена.

Диагноз устанавливают при выявлении высокого уровня глюкагона в крови радиоиммунологическим методом. Как известно, глюкагон представлен в крови, по меньшей мере, четырьмя фракциями с различной молекулярной массой (тип I — 20 000 Да, тип II — «проглюкагоноподобный»- 9000 Да, тип III - 35 000 Да и тип IV - менее 3500 Да). У здоровых лип преобладают типы I и III. При синдроме глюкагономы преобладают фракция I и, особенно, II. Биологическая активность проглюкагона представляет собой не более 1/3 активности нормального глюкагона III типа. Возможно, именно присутствие проглюкагона приводит к типичным кожным изменениям.

Содержание глюкагона в плазме у здоровых лиц составляет от 50 до 150 пг/мл, а верхняя граница может достигать 175—200 пг/мл. У больных глюкагономой уровень глюкагона в сыворотке крови значительно выше — от 510 до 9600 пг/мл, наиболее часто от 750 до 2500 пг/мл. Диагностическое значение имеет содержание глюкагона более 500 пг/мл.
Важно помнить, что гиперглюкагонемия может развиваться также при сахарном диабете и кетоацидозе, чрезмерном физическом напряжении, ожогах, травме, сепсисе, циррозах печени, почечной недостаточности, синдроме Иценко—Кушинга, хроническом панкреатите.

Однако содержание глюкагона в сыворотке крови при этом редко превышает 500 пг/мл. Описан синдром семейной гиперглюкагонемии, при котором имеет место циркуляция избыточного количества глюкагона с высокой молекулярной массой без островково-клеточной опухоли. Однако эти больные не имеют клинических проявлений, типичных для глюкагономы.

Следует отметить, что при глюкагономе параллельно может увеличиваться концентрация гастрина и ПП в сыворотке крови. Тормозное действие ПП на секрецию соляной кислоты может объяснить отсутствие симптомов, типичных для синдрома Золлингера—Эллисона, несмотря на гипергастринемию.

В случаях когда глюкагонемия невелика, предлагают различные тесты с аргинином, глюкозы, толбутамидом, аналогами соматостатина. При проведении теста толерантности к глюкозе наблюдалось быстрое повышение содержания глюкагона в плазме, а в контрольной группе — снижение. Парадоксальное повышение концентрации глюкагона после введения глюкозы внутрь наблюдается и у больных сахарным диабетом, циррозом печени, гемосидерозом и некоторыми другими заболеваниями. Многие опухоли реагируют на вливание аргинина резким высвобождением глюкагона с менее выраженным повышением уровня инсулина — такой признак нельзя рассматривать как достоверный.

Иногда злокачественную природу заболевания удаётся установить по повышению КЭА, хорионического гонадотропина.
В большинстве случаев глюкагоном в плазме крови значительно повышен уровень ПП, у некоторых больных — гастрина, серотоиина, ВИП, а иногда и АКТГ.

Методы визуализации

Расположение глюкагономы может быть установлено при помощи УЗИ, КТ и МРТ. Так как большая часть опухолей ПЖ к моменту постановки диагноза имеет 3 см в диаметре и более, их идентификация редко представляет трудности. Опухоль может располагаться в любом отделе ПЖ, но чаще — в хвосте железы (см. рис. 5-32). Опубликованы результаты успешного применения позитронно-эмиснионной томографии.

Методы визуализации при глюкагономе поджелудочной железы
Рис. 5-32. Методы визуализации при глюкагономе поджелудочной железы: а — компьютерная томография, видна опухоль в хвосте поджелудочной железы; б — сцинтиграфия с октреотидом, меченным 111In, у больной глюкагономой поджелудочной железы; видны патологические очаги накопления радиофармпрепарата (отмечены стрелками) в правой доле печени

Поскольку глюкагономы в 80% случаев экспрессируют рецепторы к соматостатину, сцинтиграфия с меченым индием октреотидом будет обладать высокой чувствительностью при низкой специфичности (рецепторы к соматостатину экспрессируют многие нейроэндокринные опухоли), однако при наличии типичного клинического симптомокомплекса и повышении глюкагона в сыворотке крови специфичность значительно возрастает. Первые опыты применения терминального 111In-DТРА-N-D-фенил-аланин октреотида при глюкагономах были весьма успешны. Преимущество метода — возможность установления не только первичного очага, но и метастазов опухоли.

Помогает в диагностике селективная ангиография, так как глюкагономы высоко васкуляризированы. Как первичные опухоли, так и их метастазы визуализируются одинаково хорошо. Ангиография дополняет КТ, так как она более чувствительна при определении метастазов в печени малых размеров.

В ряде случаев типичной клинической картины глюкагономы не развивается, и диагностика, в известной мере, носит случайный характер

Дифференциальная диагностика

Определённые трудности представляет дифференциальная диагностика глюкагоном. Дерматолог должен дифференцировать мигрирующую неполитическую эритему с такими заболеваниями, как пузырчатка, синдром Лайелла, энтеропатический акродерматит, медикаментозные поражения кожи и др. Терапевт должен подумать о возможности синдрома глюкагономы, если у больного красный сглаженный язык, мигрирующая сыпь и глюкозурия.

Гиперглюкагонемия и типичные гистологические изменения в ПЖ делают диагноз бесспорным.

Необходимо помнить, что мигрирующая неполитическая эритема и высокий уровень иммунореактивного глюкагона в плазме крови могут наблюдаться у некоторых больных белково-энергетической недостаточностью. Описана подобная картина и при муковисцидозе.



Алгоритм лечебно-диагностической тактики:
• оценка клинических данных;
• общий анализ крови;
• гликемический профиль;
• определение уровня холестерина, аминокислот, цинка и глюкагона в сыворотке крови;
• методы визуализации;
• сцинтиграфия с 111In-DТРА-N-D-фенил-аланин октреотидом;
• морфологическое подтверждение (тонкоигольная аспирационная биопсия опухоли ПЖ или толстоигольная биопсия метастазов в печени с последующим иммуногистохимическим исследованием);
• эксплоративная лапаротомия, радикальная или паллиативная резекция опухоли ПЖ, удаление метастазов в печени (первичная паллиативная циторедуктивная операция);
• заключительная морфологическая верификация диагноза (гистологическое и иммуногистохимическое исследование, определение глюкагона в опухоли).

Лечение

Как и при других опухолях, существует два варианта лечения глюкагономы — специализированное и симптоматическое. В отличие от многих других опухолей, при глюкагономах симптоматическое лечение способно значительно улучшить качество жизни больных, поэтому его можно и нужно применять параллельно со специализированным лечением. Специализированное лечение включает хирургическое вмешательство и противоопухолевую химиотерапию, либо комбинацию этих методов.

Симптоматическое лечение

Симптоматическое лечение направлено на восстановление массы тела, уменьшение выраженности клинико-лабораторных проявлений белково-энергетической недостаточности и анемии, стабилизацию сахарного диабета, улучшение состояния кожи, профилактику венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений, а также на улучшение качества жизни.

Большое значение имеет предоперационная подготовка больных с глюкагономой, так как операционный риск значительно увеличивается на фоне катаболического эффекта чрезмерного содержания глюкагона с развитием тяжёлой белково-энергетической недостаточности, гипоаминацидемии, анемии, инфицированной кожной сыпи, склонности к тромбозу глубоких вен и эмболии лёгочной артерии.

Для улучшения обменного статуса перед операцией проводят ряд мероприятий. Больным с тяжёлой потерей массы тела назначают высококалорийную диету, сбалансированную по эссенциальным факторам питания и обогащенную витаминно-минеральным антиоксидантным комплексом, в первую очередь цинком. Так, назначение внутрь сульфата цинка может в ряде случаев вызывать полную ремиссию кожных поражений. Хороший эффект даёт пролонгированное вливание смеси аминокислот (параллельно с раствором глюкозы), обеспечивающее коррекцию катаболической гипоаминоацидемии. Больным анемией назначают переливание крови.

Применяют антибиотики и глюкокортикоиды для уменьшения кожных проявлений заболевания, антикоагулянты для предотвращения венозных тромбозов. Сахарный диабет в ряде случаев требует только диетического лечения, реже — инсулинотерапии; однако следует помнить и о возможности кетоацидоза. Сахарный диабет можно рассматривать как паранеонтастический синдром, так как очень часто он исчезает после удаления опухоли и снова появляется в случаях рецидива опухоли или появления отдалённых метастазов.

Как известно, соматостатин эффективно тормозит высвобождение глюкагона из опухоли. Одними из первых нативный соматостатин при глюкагономе ПЖ применили Ж. Шаер и соавт. в 1980 г. При эксперименте уровень глюкагона в плазме крови снизился на 60%, хотя и не возвратился к норме. Изменения кожи исчезли к концу 48-часового вливания, эффект длился 7 нед, несмотря на возвращение концентрации глюкагона к прежнему патологическому уровню. Дальнейшими исследования демонстрировали также антидиарейный синдром соматостатина.

С момента регистрации и появления на фармакологическом рынке синтетических аналогов соматостатина (октреотида, ланреотида, октреотида-депо) возможности симптоматического лечения больных глюкагономами значительно расширились. В настоящее время обязательна предоперационная подготовка больных с синдромом глюкагономы в течение 2-6 нед и более, что позволяет значительно снизить интра- и послеоперационные риск, даёт возможность адекватно подготовить больного к вмешательству.

Кроме того, применение октреотида дало возможность лечить синдром глюкагономы в течение длительного периода времени. Большая часть больных отвечают на такое лечение исчезновением кожных изменений, нормализацией содержания глюкагона и аланина в сыворотке крови. Это имеет огромное значение для тех больных, которым невозможно выполнить радикальную операцию, а также при неэффективной химиотерапии.

Хирургическое лечение

Примерно у 2/3 больных с синдромом глюкагономы к моменту постановки диагноза выявляют злокачественную опухоль с отдалёнными метастазами. Тем не менее этим больным показано хирургическое лечение в объёме первичной циторедуктивной операции с целью максимально возможного удаления опухоли, включая и метастазы. Уменьшение объёма опухоли приводит к значительному снижению интенсивности проявлений гиперглюкагонемии. Так, после операции быстро падает уровень глюкагона, сыпь уменьшается через 24-48 ч после операции, постепенно пропадает анемия, гипопротеинемия и сахарный диабет.

Поскольку рост опухоли медленный, и опухоль имеет капсулу, отграничивающую опухолевую ткань от паренхимы ПЖ и окружающих тканей, при своевременной диагностике и отсутствии диссеминации опухолевого процесса можно выполнить радикальную резекцию (дистальную или панкреатодуоденальную резекцию), что может привести к полному обратному развитию клинических проявлений заболевания на длительное время.

Химиотерапия

Для лечения глюкагономы с различным успехом пытались применять ряд химиотерапевтических препаратов, включая стрептозоцин и фторурацил. Использовали один фторурацил или в комбинации с туберцидином, а также доксорубицин, винкристин, циклофосфамид. Наиболее эффективным оказался димстилтриазенилимидазолкарбоксамид (DTIC) при далеко зашедшем заболевании. Однако следует признать, что химиотерапия, как правило, не эффективна при лечении глюкагоном. Это связано с тем, что опухоль по своей природе вялотекущая и высокодифференцированная и соответственно малочувствительная к химиопрепаратам.

Описывают эффективное применение иммунотерапии интерфероном, а в сочетании с октреотидом; противоопухолевый эффект заключался в достижении клинической ремиссии заболевания, уменьшении сывороточных концентраций глюкагона, однако не влиял на регрессию опухолевой ткани.

Прогноз

Прогноз относительно благоприятный, особенно при отсутствии отдалённых метастазов. Пятилетняя выживаемость адекватно не может быть оценена ввиду редкой встречаемости опухоли. Поданным Р.А. Вермерса и соавт., летальность, обусловленная опухолью, составила 42,9% (9 из 21 пациента) в течение 4,9 лет после установления диагноза.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия