Фармакологические аспекты заместительной полиферментной терапии

28 Ноября в 20:30 1076 0


Основная цель заместительной терапии панкреатическими ферментами—обеспечение достаточной активности липазы в ДПК. Поскольку воздействие соляной кислоты на панкреатические ферменты приводит к разрушению до 90% их количества, путём преодоления кислотного желудочного барьера было создание галенических форм полиферментных препаратов в кислотоустойчивой оболочке, поскольку использование препарата, имеющего такую оболочку, увеличивает всасывание жиров в среднем на 20% по сравнению с сопоставимой дозой панкреатина без оболочки.

Если постпрандиальный рН в желудке зависит как от ивдивидуальных особенностей секреции, так и от количества пищи и времени её нахождения в желудке, то интрадуоденальный рН зависит от остаточной секреции бикарбонатов ГТЖ, секреции бикарбонатов тонкой кишкой, от разведения объёмом, а также от количества соляной и жёлчных кислот. Использование кислотоустойчивых форм панкреатических ферментов ставит два существенных условия.

• Интрагастральный рН не должен быть >5, так как в этом случае ферменты будут освобождаться от энтеросолюбильной оболочки уже в желудке. Если это произойдёт, то часть ферментов будет необратимо разрушена при реацидификации (у пациентов с нарушенной моторной функцией). Внутрижелудочное высвобождение панкреатических ферментов может сдвигать баланс защиты слизистой оболочки желудка в сторону усиления факторов агрессии, провоцируя эрозивно-язвенные поражения. Этот механизм часто реализуется у пациентов с дуоденогастральным рефлюксом, являющимся самостоятельным агрессивным фактором за счёт негативного влияния жёлчных кислот, лизолицетина и фосфолипаз на слизистую желудка.

• Интрадуоденальный рН должен быть не ниже 5,5 для адекватного высвобождения ферментов в ДПК.

Важнейший фактор, затрудняющий проведение эффективной заместительной ферментной терапии— асинхронный гастродуоденальный транспорт ферментных препаратов и пищевого комка. Это наблюдают при нарушениях пассажа (сахарный диабет, стеноз привратника, состояние после ваготомии, автономные нейропатии) и при применении ферментных препаратов сравнительно большого размера. Галеническая форма препарата определяет эффективность лечения. Большинство ферментных препаратов выпускают в виде драже или таблеток в кишечно-растворимых оболочках, что защищает ферменты от высвобождения в желудке и разрушения соляной кислотой желудочного сока.

Размер большинства таблеток или драже составляет 5 мм и более. Известно, что из желудка одновременно с пищей могут эвакуироваться твёрдые частицы, диаметр которых составляет не более 2 мм при оптимальном размере 1,4 мм. Более крупные частицы, в частности ферментные препараты в таблетках или драже, эвакуируются в межпишеварительный период, когда пищевой химус отсутствует в ДПК. В результате препараты не смешиваются с пищей и недостаточно активно участвуют в процессах пищеварения. Если таблетка или драже длительное время находятся в желудке, энтеросолюбильная оболочка разрушается, а находящиеся внутри ферменты инактивируются.

Один из вариантов возможного решения этой задачи — появление на фармакологическом рынке препаратов, содержащих кислотоустойчивые ферменты растительного и грибкового происхождения, не нуждающихся в кислотозащитной оболочке. Эффективность применения кислотоустойчивой липазы грибкового происхождения значительно уступает препаратам панкреатина. Поскольку максимальное физиологическое постпрандиальное поступление панкреатической липазы составляет приблизительно 140 000 ЕД/ч в течение 4 ч после еды, а мальабсорбция не развивается, если в ДПК попадает более 5% от нормальной максимальной продукции фермента, то для коррекции стеатореи необходимо обеспечить поступление около 28 000 ЕД липазы в течение 4 ч постпрандиального периода.

В настоящее время имеется большое количество различных полиферментных препаратов, содержание липазы в которых достаточно сильно варьирует (в пределах 0—25 0 ЕД). Дтя коррекции стеатореи необходимо использовать препараты только с высоким содержанием липазы. На практике наиболее часто применяют коммерчески доступные препараты с содержанием липазы в одной таблетке (драже) в пределах 3500-6000 ЕД.

Соответственно минимальная эффективная разовая доза для коррекции стеатореи — приём по крайней мере 5-8 драже или таблеток. При таких расчётах, несмотря на их показательность, не учитывается тот факт, что большая часть применяемой липазы может быть инактивирована либо не активирована (у больных с преимущественно вторичным механизмом панкреатической недостаточности). В этом случае следует говорить не о 5-8 таблетках, а скорее о 20-30 таблетках на приём пищи, что невозможно по психологическим причинам.

Таким образом, становится понятно, почему традиционно используемое меньшее количество экзогенно принимаемых ферментов уменьшает стеаторею, но не ликвидирует её. Применение энтеросолюбильных таблетированных полиферментных препаратов панкреатина, особенно в традиционных дозах, и ферментных препаратов растительного происхождения для лечения экзокринной недостаточности ПЖ практически бесполезно.

В дополнение к кислотной инактивации панкреатических ферментов была исследована роль протеолитических ферментов в инактивации липазы. В экспериментах in vitro было показано, что быстрая инактивация липазы различными панкреатическими препаратами обратно коррелирует с активацией трипсина, а ингибирование трипсина его ингибитором значительно увеличивает время функционирования липазы.



Предположительно протеолитическая инактивация липазы может быть предотвращена при увеличении соотношения липаза/трипсин к физиологическим уровням и улучшением смешивания панкреатина с белком, содержащимся в пище, связывающим трипсин, как в качестве субстрата, так и за счёт природных ингибиторов трипсина, в обилии содержащихся в пище, особенно растительной. У пациентов с алкогольным ХП соотношение активности протеаз к липазе в дуоденальном соке высокое ввиду значительного превалирования трипсина и химотрипсина в панкреатическом секрете.

Протеолитическая инактивация липазы у этих пациентов в патогенезе экзокринной недостаточности более важна, чем при нормальной функции ПЖ. У больных алкогольным ХП часто используют панкреатические ферменты с высоким содержанием протеаз для купирования боли, однако при этом усиливается инактивация эндогенной липазы. Этот факт достаточно часто отмечен в различных публикациях, где анализировались причины низкой эффективности коррекции стеатореи у больных ХП.

Для обеспечения быстрого и гомогенного смешивания ферментов с пищевым химусом, предотвращения внутрижелудочной инактивации и адекватного пассажа из желудка в ДПК были созданы ферментные препараты панкреатина нового поколения в виде минимикросфер (креон), диаметр которых не превышает 1 мм. Препарат покрыт энтеросолюбильной оболочкой и заключён в желатиновые капсулы. При попадании в желудок желатиновые капсулы быстро растворяются, микросферы или микротаблетки смешиваются с пищей и постепенно поступают в ДПК. При рН дуоденального содержимого >5,5 оболочки растворяются, ферменты начинают действовать на большой поверхности.

При этом практически воспроизводятся физиологические процессы пищеварения, когда панкреатический сок выделяется порциями в ответ на периодическое поступление пищи из желудка. Для креона также характерно оптимальное соотношение активности липазы и колипазы, высокое содержание карбоксилэстеролипазы и фосфолипазы А2 для наиболее эффективного расщепления жиров.

Именно микрокапсулированные и микротаблетированные препараты можно отнести к самым современным полиферментным препаратам для заместительной ферментной терапии. Эти препараты отвечают современным требованиям, сформулированным на основании экспериментальных, теоретических, биохимических и клинических работ.

• Препарат должен быть животного, преимущественно свиного происхождения.
• Препарат содержит достаточное количество ферментов, обеспечивающих полный гидролиз нутриентов в полости ДПК (содержание липазы на один приём пищи до 30000 ЕД).
• У препарата есть оболочка, защищающая ферменты от переваривания желудочным соком, так как липаза и трипсин, входящие в их состав, быстро инактивируются (при рН <4 и рН <3, соответственно), и до попадания в ДПК может разрушаться до 92% липазы.

• Препарат равномерно и быстро перемешивается с пищей.
• Пассаж ферментов происходит одновременно с пищей через привратник в ДПК.
• Ферменты освобождаются быстро и в верхних отделах тонкой кишки.
• Жёлчные кислоты в составе препарата отсутствуют.
• Препарат безопасен и не токсичен.

Таким образом, препаратом выбора при ХП с экзокринной недостаточностью можно считать креон. Широко используемый мезим-форте в дозе 3-6 таблеток в сутки можно использовать только для коррекции дисфункции ПЖ, возникающей при погрешностях в питании. Креон с активностью 25 000 и 40 000 ЕД липазы способен полностью заменить экзокринную функцию ПЖ.

Побочные эффекты полиферментной терапии возникают нечасто и обычно не бывают тяжёлыми. К редким возможным побочным эффектам, возникающим при приёме полиферментных препаратов, относят:
• болезненные ощущения в ротовой полости;
• раздражение кожи в перианальной области;
• дискомфорт в животе;
• гиперурикемию;
• аллергические реакции;
• нарушение всасывания фолиевой кислоты (образование комплексов).

Наиболее тяжёлое осложнение, возникающее при длительном приёме очень высоких доз полиферментных препаратов — фиброз терминальной части подвздошной кишки и правых отделов ободочной кишки (фиброзная колонопатия).

Патогенез фиброзной колонопатии до сих пор не известен, но возникновение этого осложнения однозначно связано с длительным приёмом высоких доз полиферментных препаратов, превышающих 50 000 ЕД липазы на 1 кг/сут. Фиброзная колонопатия наиболее часто выражена метеоризмом и болевым абдоминальным синдромом, на рентгенограммах выявляют утолщение стенки кишечника и сужение просвета кишки. При биопсии определяют выраженное разрастание в подслизистом слое зрелой фиброзной ткани.

Принято считать, что это ятрогенное осложнение обусловлено кополимерами метакриловой кислоты, являющихся компонентами энтеросолюбильных оболочек большинства полиферментных препаратов. Поскольку в креоне кишечнорастворимая оболочка состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы, а не из кополимеров метакриловой кислоты, его приём считают безопасным.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия