Этиологические формы панкреатитов. Токсины и факторы метаболизма

27 Ноября в 18:59 899 0


Поскольку известна общность этиологических факторов развития острого и хронического панкреатитов, они будут изложены в одном разделе. Патогенез ОП и ХП имеет только некоторые общие звенья, до конца неизвестен и имеет много специфических особенностей, поэтому он будет рассмотрен отдельно.

Алкоголь

Один из первых случаев алкогольного панкреатита в 1788 г. описал Cawley, который наблюдал молодого, «беспечно живущего» мужчину, погибшего от истощения и сахарного диабета. На вскрытии в ПЖ были обнаружены многочисленные камни.

По данным зарубежных и отечественных авторов, алкоголизм приводит к панкреатиту в 40-80% случаев. Кроме того, злоупотребление алкоголем — основная причина развития панкреатитов в индустриально развитых странах.

Обнаружена линейная зависимость между потреблением алкоголя и риском развития ХП, а также прямая корреляция между заболеваемостью панкреатитом и потреблением алкоголя мужчинами в возрасте 20—39 лет.

Однозначного мнения о том, какая доза этанола способствует развитию заболевания, в настоящее время нет. ХП развивается при употреблении этанола в количестве 20—100 г/сут в течение 2—20 лет. В развитых странах о длительном приёме (6—18 лет) этанола в дозе более 150 мг/сут сообщают 60—70% больных ХП. Употребление алкоголя в дозе 80— 120мл/сут на протяжении 8—12 лет определённо приводит к развитию изменений в ПЖ, чаще всего — к кальцинозу и накоплению жира в ацинарных клетках. Возможно, не существует никакого статистического порога для токсичности алкоголя, а ведущее значение имеет сам факт и общая продолжительность его ежедневного употребления.

Опасными и очень опасными дозами алкоголя для развития ХП считают 80—160 и более 160 мл чистого этанола в сутки, соответственно. Токсическая доза для ПЖ в два раза больше, чем для печени, а панк-реатоксическая доза этанола для женщин в два раза меньше, чем для мужчин.

Развитие ХП у пациентов, принимающих алкоголь в дозе менее 50 г/сут в течение двух лет, позволяет предполагать влияние других этиологических факторов (курение, очень низкое или высокое потребление жира и белка) в патогенезе заболевания.

Риск возникновения ХП выше у лип, употребляющих низкоалкогольные напитки.

Большая вариабельность данных о дозах и длительности употребления алкоголя, приводящих к развитию ХП, предполагает существование генетической предрасположенности к заболеванию (различные формы наследственного панкреатита, полиморфизм генов алкогольдегидрогеназы и др.). Нельзя игнорировать и тот факт, что в отличие от лиц европеоидной расы, представителей негроидной расы госпитализируют по поводу алкогольного панкреатита в 2—3 раза чаще, чем в связи с алкогольным циррозом печени.

Интерес предоставляет географическое распространение алкогольного панкреатита. Чаще всего его регистрируют во Франции, Италии, Швейцарии и значительно реже - в Германии, Дании, Швеции, Чехии, Словакии и Аргентине. Промежуточное положение занимает Англия, что, по-видимому, связано с индивидуальным количеством потребления алкоголя и национальными особенностями питания. В последние годы отмечен рост заболеваемости алкогольным панкреатитом в Японии.

Алкогольный панкреатит чаще диагностируют у мужчин в возрасте 35—45 лет. Частота обнаружения ХП при аутопсии интенсивно пьющих людей достигает 45-50%. Более чем у 50% лиц, страдающих алкоголизмом, наблюдают нарушения экзокринной функции ПЖ. При сочетанном ачкогольном поражении печени и ПЖ внешнесекреторная недостаточность последней выражена больше, чем при изолированном алкогольном ХП.

Механизм развития панкреатита на фоне приёма алкоголя до конца не изучен. В патогенезе аткогольного панкреатита участвуют несколько механизмов.

• Этанол вызывает спазм сфинктера Одди, в результате чего возникает внутрипротоковая гипертензия, и стенки протоков становятся проницаемыми для ферментов. Последние активируются под действием лизосомальных гидролаз и запускают механизм аутолиза ткани ПЖ.

• Под влиянием алкоголя изменяется качественный состав панкреатического сока. В нём обнаруживают избыточное количество белка и низкую концентрацию бикарбонатов, т.е. создаются условия для выпадения белковых преципитатов в виде пробок, обтурирующих, а в ряде случаев кальцифицируюших панкреатические протоки и усугубляющих гипертензию. В состав пробок входят различные белки: пищеварительные ферменты, гликопротеины, кислые мукополисахариды, а также литостатин — специфический белок панкреатических камней (pancreatic stone protein). Преципитация карбоната кальция в пробках приводит к образованию внутрипротоковых кальцинатов.

• Этанол нарушает синтез фосфолипидов клеточных мембран, вызывая повышение проницаемости последних для ферментов, и угнетает биоэнергетические процессы в клетках, уменьшая их устойчивость к повреждающим влияниям и ускоряя некротический процесс.

• Первичный метаболит алкоголя — уксусный альдегид, оказывающий на клетку значительно большее токсическое действие, нежели собственно этанол. Кроме того, алкоголь и продукты его метаболизма снижают активность оксидазы и приводят к образованию свободных радикалов, ответственных за развитие некрозов и воспаления с последующим фиброзированием и жировым перерождением ткани ПЖ.

• Этанол способствует развитию фиброза мелких сосудов и вызывает нарушение микроциркуляции.

В опытах in vitro показано, что алкоголь стимулирует секрецию активированных ферментов, по-видимому, нарушая баланс между fipo-теазами и их ингибиторами в соке ПЖ, но неизвестно, происходит ли это in vivo. Предполагают, что в панкреатическом секрете людей, злоупотребляющих алкоголем, повышено соотношение трипсиногена и ингибиторов трипсина, что приводит к внутрипротоковой активации ферментов. В настоящее время существуют только экспериментальные данные, доказывающие снижение активности ингибитора трипсина при введении алкоголя крысам.

Курение

Доказано увеличение риска развития алкогольного панкреатита при воздействии дополнительного фактора — курения. В этом случае панкреатит развивается в более молодом возрасте. В последние годы стало известно, что панкреатиты у курящих наблюдают в два раза чаще, чем у некурящих субъектов, и риск развития заболевания зависит от количества выкуриваемых сигарет. Курение приводит к истощению запасов витамина С и А, а также к снижению сывороточного содержания других антиоксидантов, что вызывает повреждение ткани железы свободными радикалами.

Кроме того, оно способствует снижению панкреатической секреции бикарбонатов и, как следствие, — повышению вязкости панкреатическою сока. Возможны преципитация белка и закупорка протоков ПЖ белковыми пробками с развитием локальной панкреатической гипертензии по механизму, описанному выше.

Существуют данные о снижении активности ингибитора трипсина у курильщиков, что повышает риск внутрипротоковой активации ферментов. Кроме того, известно, что у них снижена активность а1-антитрипсина в сыворотке крови. По данным литературы, на фоне его врождённого дефицита возможно развитие первичного ХП, но нельзя исключить возможность развития ХП и при приобретённом дефиците антитрипсина.

Гилерлипидемия

Относительно редкий этиологический фактор развития панкреатитов. В последнее время отмечен значительный рост заболеваемости ОП на фоне гиперлипидемии, достигающий 12-38%. Высокая частота развития ОП на фоне гиперлипидемии в Китае вывела эту этиологическую форму заболевания на второе место после алкогольного ОП. Среди всех панкреатитов, возникших на фоне гиперлипидемии, ОП наблюдают значительно чаще, чем ХП.

В настоящее время известно, что высокий риск развития ОП отмечают при содержании триглицеридов, превышающем 500 мг/дл. Такое увеличение их сывороточной концентрации более характерно для наследственной гиперлипидемии. При гиперлипидемии I и V типа (по Фредериксону) ХП манифестирует уже в детском и юношеском возрасте.

Патогенетическим механизмом считают жировую инфильтрацию ацинарных клеток, микроэмболию сосудов ПЖ жировыми частицами, тромбозы микрососудов с медленным прогрессированием дистрофических изменений в органе. Кроме того, в литературе описаны случаи развития панкреатита на фоне гиперлипидемии IV типа.

Считают, что механизм развития тяжёлых форм ОП состоит в токсическом воздействии на ткань ПЖ чрезвычайно высоких концентраций свободных жирных кислот, которые не могут быть полностью связаны сывороточными альбуминами.

Наблюдение за больными с гиперлипидемией I и V типов показало, что при отсутствии дополнительных патологических механизмов панкреатит развивается достаточно редко. Этот факт и проведённые в дальнейшем исследования позволили предполагать, что для возникновения ХП или ОП на фоне гиперлипидемии необходимо дополнительное вторичное воздействие на ПЖ алкоголя или некоторых лекарственных средств, либо декомпенсация сопутствующего сахарного диабета. В частности, существенную роль в развитии ОП играет лечение статинами — аторвастатином, флувастатином, ловастатином, симвастатином и правастатином.



Большое значение для реализации патологических механизмов при гиперлипидемии имеет заместительная терапия эстрогенами, проводимая женщинам в постменопаузальном периоде.

Гиперкальциемия

Взаимосвязь гиперкальциемии с развитием панкреатита обнаружена ещё в 1957 г., когда О. Соре и соавт. предложили обследовать больных с ХП для исключения гиперпаратиреоидизма. Спустя год гипотеза была подтверждена клиническим наблюдением; в семье с наследственным гиперпаратиреоидизмом у трёх из девяти человек был обнаружен ХП. В дальнейшем эта точка зрения была поддержана в работах множества авторов, высказавших предположение о развитии в подобных случаях кальцифицирующей формы ХП.

Частота обнаружения ХП у больных с гиперпаратиреоидизмом не превышает 1—2%. Чаще всего гиперпаратиреоидизм в качестве причины развития заболевания диагностируют случайно (при скрининговых медицинских обследованиях). При этом анамнез ХП обычно составляет несколько лет. Предполагают, что патологическое влияние на ПЖ оказывает гиперкальциемия. Остро возникшую, её считают мощным стимулятором панкреатической секреции.

В наблюдениях за больными и при моделировании на животных длительно существующая (хроническая) гиперкальциемия приводит к увеличению проникновения кальция в панкреатический сок, потенцируя его внутрипротоковое осаждение. Кроме того, хроническую гиперкальциемию считают причиной снижения диффузионного барьера между паренхимой ПЖ и протоковой системой, что приводит к чрезмерному поступлению кальция в панкреатической сок, активации трипсиногена и стабилизации трипсина. Таким образом, возникают условия для развития и прогрессирования кальцифицирующего ХП.

Хроническая почечная недостаточность

При хронической почечной недостаточности, когда концентрация креатинина в сыворотке крови превышает 300 мкг/мл, в ней также повышено содержание гастрина, холецистокинина, глюкагона и гастроингибирующего полипептида. Гемодиализ не приводит к снижению концентраций перечисленных гормонов (за исключением последнего). Вероятно, высокое содержание некоторых из них в сыворотке крови больных с хронической почечной недостаточностью приводит к гиперсекреции трипсина в ответ на внутридуоденальное введение маннитола и внутривенное введение холецистокинина.

Секреция липазы при этом остаётся нормальной. Эти данные согласуются с гипотезой о том, что при хронической почечной недостаточности происходит повышение концентрации преимущественно тех гормонов, которые стимулируют, а не подавляют экзокринную панкреатическую секрецию. Кроме того.

различие между секрецией трипсина и липазы свидетельствует о дифференцированном трофическом влиянии гормонов, а именно: гиперхолецистокининемия стимулирует секрецию трипсина, но не липазы.

Приведенные данные имеют определённое клиническое значение. Известно частое сочетание заболеваний ПЖ и хронической почечной недостаточности. Например, в одном из патологоанатомических исследований в 57% случаев обнаружены изменения в ПЖ. Гистологические изменения включали расширение протоков с фиброзом прилежащей ткани, пролиферацию клеток протоков и ацинарную метаплазию, фиброз кишечника.

Эти изменения были сходны с последствиями внутрипротоковой преципитации белка при алкогольном панкреатите. Можно предположить, что именно гиперсекреция панкреатического трипсина приводит к поражению ПЖ у больных с хронической почечной недостаточностью.

Лекарственный панкреатит

Лекарственные панкреатиты регистрируют в 1,4—2,0% случаев развития заболевания, значительно чаше — в группах риска (у детей и ВИЧ-инфицированных больных). В случае лекарственного панкреатита чаще говорят об ОП, хотя существуют публикации, свидетельствующие о возникновении хронического процесса в ПЖ на фоне длительного приёма медикаментов.

Лекарственные вещества, способные вызывать ОП, можно разделить на две группы:
• препараты, вызывающие рецидивирующие приступы ОП после их повторного приёма (азатиоприн, пентамидин и вальпроевая кислота);
• препараты, вызывающие ОП, при их длительном приёме (парацетамол, эстрогены).

Следует отмстить, что механизм развития панкреатита на фоне приёма эстрогенов состоит в их потенцировании гипертриглицеридемии (табл. 4-2).

Таблица 4-2. Препараты, вызывающие развитие панкреатита
Препараты, вызывающие развитие панкреатита

Следует отметить, что широкомасштабных исследований панкреатотоксичности лекарственных средств, как это имеет место при лекарственных поражениях печени, не проводили. Большинство литературных данных, посвяшённых этому вопросу, представляют собой описание единичных случаев развития панкреатита на фоне приёма какого-либо препарата.

Их трудно анализировать, поскольку не всегда бывает известно, имелось ли предшествующее поражение ПЖ, протекающее субклинически. Кроме того, не всегда проводят комплексное обследование больного для исключения других возможных причин развития панкреатита.

В табл. 4-3 и 4-4 представлены зарубежные и отечественные данные о фармакологических агентах, вызывающих ОП и ХП. Как правило, при этом возникает ОП умеренной или средней степени тяжести. Летальные исходы были зарегистрированы после приёма азатиоприпа, фуросемида и гидрохлоротиазида. Механизм развития панкреатита чаще всего связан с непосредственным токсическим влиянием фармакологического агента на ацинарные клетки и способностью ряда препаратов (фуросемид) повышать вязкость секрета ПЖ.

Таблица 4-3. Лекарственные препараты, приём которых вызывает развитие острого панкреатита
Лекарственные препараты, приём которых вызывает развитие острого панкреатита

Таблица 4-4. Лекарства, приём которых вызывает развитие хронического панкреатита
Лекарства, приём которых вызывает развитие хронического панкреатита

По данным литературы, возможно развитие ОП на фоне приёма статинов, макролидов, бензилпенициллина, кодеина, пропофола. Существуют указания на возникновение хронического кальцифицирующего панкреатита при передозировке эргокальциферола.

Острые отравления химическими агентами

Существует множество литературных данных, свидетельствующих о развитии ОП на фоне отравлений коррозионными ядами, органическими кислотами, щелочами, сильными окислителями, хлорированными углеводородами, фосфорорганическими инсектицидами, солями тетраборной кислоты и другими веществами. Однако неизвестно, способны ли такие агрессивные вещества потенцировать развитие ХП.

При химическом поражении (щелочами, кислотами, окислителями) в реализации повреждающего действия ядов принимают участие следующие механизмы:
• химический ожог слизистой оболочки ДПК в зоне БДС, приводящий к отёку последнего и нарушению оттока жёлчи и панкреатического секрета с формированием внутрипротоковой гипертензии;
• резкая стимуляция экзокринной секреции ПЖ в ответ на попадание кислоты в ДПК;
• резорбтивное действие прижигающих жидкостей (гемолиз, системное нарушение микроциркуляции и реологии крови) может привести к генерализованному поражению внутренних органов, в том числе и ПЖ.

Развитие ОП возможно при пероральных отравлениях хлорированными углеводородами (дихлорэтаном, трихлорэтаном, черырёххлористым углеродом) в связи с их полиорганным действием на организм пострадавшего. Хотя в клинической картине отравления преобладают нарушения кровообращения и дыхания (признаки экзотоксического шока), токсический гепатит, гастроэнтерит, нефрит, все вышеперечисленные нарушения оказывают неблагоприятное воздействие на паренхиму ПЖ.

При острых пероральных отравлениях фосфорорганическими инсектицидами возникают не только гиперсаливация, бронхорея, но и острый гастроэнтерит, что также сказывается на состоянии ПЖ. В организме накапливается ацетилхолин, стимулирующий панкреатическую секрецию и способствующий развитию ОП.

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия