Аутоиммунный панкреатит

27 Ноября в 19:33 3218 0


Возможность участия аутоиммунного механизма в патогенезе панкреатитов предполагали ещё в 50-х гг. прошлого века, но эта гипотеза не была подтверждена экспериментальными и клиническими исследованиями. В дальнейшем Н. Sarles (1961) была высказана концепция о возможности существования панкреатита, вызванного аутоиммунным механизмом, либо связанного с ним.

Несколько позже, в 1965 г., Н. Sarles и соавт. сообщили о ХП, связанном с гипергаммаглобулинемией, что также укрепило ранее высказанное предположение об аутоиммунном компоненте некоторых типов ХП. Выдвигались гипотезы о развитии ХП при заболеваниях печени (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит), кишечника (болезнь Крона и нсспецифический язвенный колит) и синдроме Шёгрена, но отсутствие научной обоснованности оставляло их лишь предположениями.

В 1976 г. М. Nakamura и соавт. сообщили об успешном лечении глюкокортикоидами панкреатита, связанного с синдромом Шёгрена. Несколькими годами позже, в 1978 г., S. Nakano описал клинический случай, свидетельствующий о редукции изменений ПЖ у пациента с синдромом Шёгрена после терапии глюкокортикоидами. В начале 90-х годов F. Toki и соавт. сообщили о четырёх случаях ХП с распространённым иррегулярным сужением ГПП. В дальнейшем эта научная группа предложила ряд клинических маркёров, характеризующих отдельную форму панкреатита — аутоиммунный панкреатит.

Первая попытка классифицировать аутоиммунный панкреатит осуществлена в Марсельско-Римской классификации (1988), когда к третьей группе панкреатитов (хронический воспалительный панкреатит) был отнесён и аутоиммунный панкреатит, характеризующийся увеличением размеров железы, прогрессирующим фиброзом и мононуклеарной инфильтрацией. В японской классификации диагностических критериев ХП {Japan Pancreas Society), пересмотренных в 1995 г., аутоиммунный панкреатит был признан подтипом ХП, характеризующимся диффузным или центральным нерегулярным сужением ГПП.

Терминология

До настоящего времени существовало множество терминов, применяемых для описания аутоиммунного панкреатита, в частности: «первичный ХП», «неалкогольный деструктивный ХП», «лимфоплазмоцитарный склерозируюший ХП», «гранулематозный ХП» и «склерозируюший панкреатохолангит». Все вышеуказанные термины применяли при специфических формах панкреатитов, которые в большинстве своём имели аналогичные гистологические характеристики и аутоиммунный механизм патогенеза.

Согласно последней этиологической классификации панкреатитов TIGAR-0 (названа по первым буквам основных факторов риска: Toxic-metabolic, Idiopathic, Genetic, Autoimmune, Recurrent and severe acute pancreatitis, Obstructive), выделяют изолированный ayтoиммунный ХП и синдром аутоиммунного ХП. Принципиальная разница между ними состоит в наличии сопутствующих заболеваний (первичного билиарного цирроза печени, первичного склерозируюшего холангита, синдрома Шёгрена и воспалительных заболеваний кишечника) либо их отсутствии при обнаружении клинико-инструментальных маркёров аутоиммунного панкреатита.

Аутоиммунный ХП — наиболее адекватный термин, подчёркивающий механизмы патогенеза и определяющий тактику последующего лечения (например, терапию глюкокортикоидами). Наличие параллельно протекающего аутоиммунного заболевания — дополнительный критерий, свидетельствующий об аутоиммунном генезе панкреатита.

Этиология и патогенез

Механизмы и причины развития аутоиммунного панкреатита до настоящего времени точно не установлены.

Аутоиммунный панкреатит и заболевания с аутоиммунными звеньями патогенеза

Существует несомненная взаимосвязь аутоиммунного панкреатита и ряда аутоиммунных заболеваний. Действительно, при синдроме Шёгрена у 58% больных обнаруживают ХП, а у 37,5% больных нарушена экзокринная функция ПЖ. У 30—40% больных с синдромом Шёгрена повышена активность панкреатической амилазы, липазы и содержание иммунореактивного трипсина в сыворотке крови. Напротив, у больных с аутоиммунным ХП в 25% случаев диагностируют синдром Шёгрена.

Известно, что синдром Шёгрена — системное аутоиммунное воспалительное заболевание, характеризующиеся лимфоцигарной инфильтрацией экзокринных желез, приводящей к уменьшению и или прекрашению их секреции (аутоиммунной экзокринопатии). У больных с воспалительными заболеваниями кишечника в 20-30% случаев отмечают снижение экзокринной функции ПЖ. При болезни Крона в дуоденальных аспиратах больных определяют снижение активности липазы и амилазы.

Самые низкие показатели активности ферментов обнаруживают у больных с субтотальным поражением кишечника. У пациентов с терминальным илеитом функция ПЖ в значительной степени снижена в тех случаях, когда тяжесть заболевания связана с большой площадью поражения кишечника. Степень выраженности ХП при болезни Крона, вероятно, определяет степень поражения ПЖ.

Патологические механизмы при воспалительных заболеваниях кишечника включают:
• недостаточную стимуляцию ПЖ вследствие снижения выделения секретина и холецистокинина воспалённой слизистой оболочкой кишечника;
• воздействие аутоантител на экзокринную ткань ПЖ;
• нарушения питания.

Точный патофизиологический механизм взаимосвязи воспалительных заболеваний кишечника с развитием ХП неизвестен. Считают, что в патогенезе ХП могут играть роль недиагностируемые конкременты в жёлчном пузыре или жёлчный стаз. Однако наиболее убедительные данные свидетельствуют об участии иммунологического компонента в патогенезе панкреатита при болезни Крона. Описано гранулематозное воспаление головки ПЖ, вызванное этим заболеванием, что свидетельствует о возможности поражения ПЖ при воспалительных заболеваниях кишечника.

Данных о функции ПЖ при неспецифическом язвенном колите очень мало. Частота развития ХП при этом заболевании достигает 50%, но не всем случаям ХП при язвенном колите свойствен аутоиммунный механизм патогенеза.

Ассоциацию первичного склерозирующего холангита и аутоиммунного ХП отмечают в 13% случаев, а сочетание синдрома Шёгрена с первичным сктерозирутощим холангитом — более чем в 15% наблюдений, что липший раз доказывает взаимосвязь аутоиммунных механизмов патогенеза всех указанных заболеваний.

В последнее время возникла новая концепция о возможных причинах развития аутоиммунного ХП. В частности, существуют публикации о роли инфекции И. pylori в патогенезе этого заболевания. Предполагают, что этот возбудитель может инициировать развитие аутоиммунного панкреатита у генетически предрасположенных индивидуумов.

Экспериментальная модель аутоиммунного панкреатита

В 1996 г. V. Puig-Divi и соавт. показали, что введение тринитробензинсульфонной кислоты в протоковую систему ПЖ крыс вызывает морфологические изменения, типичные для панкреатита, и подобные тем, которые наблюдают при ХП у человека. Это химическое вещество действует как гаптен, изменяя мембраны и антигенный профиль протокового эпителия. Новые сформированные антигены стимулируют иммунный Т-клеточный ответ и мононуклеарную и полиморфноклеточную инфильтрацию в ПЖ в течение первых 3 нед с развитием фиброза и прогрессирующей атрофии ацинусов в течение последующих 6 нед (рис. 4-13).

Экспериментальная модель аутоиммунного панкреатита
Рис. 4-13. Экспериментальная модель аутоиммунного панкреатита

Интересно, что введение трииитробензинсульфонной кислоты в жёлчевыводящие пути крыс стимулировало развитие хронического холангита мелких протоков, как это происходит при первичном склерозирующем холангите, а введение тринитробензинсульфонной кислоты в толстую кишку крыс потенцировало развитие изменений, аналогичных неспецифическому язвенному колиту. Возможность инициирования поражений билиарного тракта и толстой кишки одним и тем же веществом указывает на определённую взаимосвязь между иммуннообусловленными заболеваниями этих органов.

Основные патофизиологические механизмы

Наличие взаимосвязи между аутоиммунным панкреатитом и другими аутоиммунными заболеваниями предполагает существование общих антигенов в ПЖ и других экзокринньтх органах (слюнных железах, гепатобилиарном тракте и канальцах почек). Некоторые аутоантитела, в частности антинуклеарные, антитела к лактоферрину и углеродистой ангидразе II типа (карбоангидразе) и ревматоидный фактор, часто обнаруживают у пациентов с аутоиммунным панкреатитом, но их наличие не считают строго специфичным для этого заболевания.



Углеродистые ангидразы II типа локализованы на эпителии панкреатических протоков и в условиях присутствия специфических противоангидразных антител возможно развитие аутоиммунных реакций, направленных на уничтожение антигенов, расположенных в ткани ПЖ. Действительно, у больных с аутоиммунным панкреатитом в эпителии панкреатических протоков обнаруживают антигены, гомологичные карбоангидразе II типа. Таким образом, наличие аутоантител против этого фермента может объяснить механизм иммунного поражения эпителия протоков, несущего на своей поверхности антигены-мишени.

Лактоферрин (неэнзиматический протеин) присутствует во многих человеческих тканях, включая лактирующую молочную железу, бронхиальные, слюнные, желудочные железы, панкреатические ацинусы. Высокая частота обнаружения антител к лактоферрину при аутоиммунном панкреатите может свидетельствовать о том, что лактоферрин также может выступать в роли антигена-мишени, вызывая клеточноопосредованный иммунный ответ при этом заболевании.

Необходимо отметить, что не у всех больных аутоиммунным панкреатитом обнаруживают антитела к карбоангидразе II типа и лактоферрину. Предполагают, что в патогенезе этого заболевания могут участвовать и другие аутоантитела.
Аутоиммунная реакция к карбоангидразе II типа и лактоферрину протекает опосредованно, с участием Т-хелперов (Тп-I, тип CD4+). В ряде исследований было показано, что в аутоиммунном механизме поражения ПЖ, жёлчевыводящих путей и слюнных желёз в роли эффекторных клеток выступали Т-лимфоциты (чаще — CD4+).

В экспериментальных исследованиях на мышах, иммунизированных антигенами карбоангидразы II типа или лактоферрина, отмечена высокая частота воспалительных изменений в ПЖ. Следует отмстить, что у этих экспериментальных животных был обнаружен апоптоз протокового и ацинарного эпителия при нерегулируемой экспрессии гена у-интерферона. Подобные изменения наблюдали в слюнных железах и печени. Обнаруженные Т-клеточные опосредованные иммунные реакции сопровождались мононуклеарной и полиморфнонуклеарной клеточной инфильтрацией тканей ПЖ в течение первых 3 нед, развитием фиброза в течение последующих 6 нед и прогрессирующей атрофией ацинусов.

В периферической крови и тканях ПЖ у пациентов с аутоиммунным панкреатитом отмечают повышение содержания CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов, несущих HLA-DR. HLA-DR-антигены также экспрессированы и на протоковом эпителии ПЖ, что считают косвенным доказательством ведущей роли аутоиммунного механизма в процессе развития аутоиммунного панкреатита. Следует отметить, что при первичном склерозирующем холангите основными воспалительными клетками в тканях также признают CD41 HLA-DR+ Тh1-лимфоциты. В меньшей степени обнаруживают инфильтрацию CD8+ Т-лимфоцитами и В-лимфоцитами, что также подтверждает взаимосвязь между этими заболеваниями и общность звеньев патогенеза.

Необходимо отметить, что у пациентов с аутоиммунным панкреатитом чаще обнаруживают специфичный гаплотип HLA-DRB1*0405-DQB1*040L Как известно, CD4+ Т-лимфоциты подразделяют на два подтипа (Тh1 и Th2), отличающихся по спектру экспрессируемых цитокинов. Тh1-лимфоциты продуцируют ИЛ-2, у-интерферон и фактор некроза опухоли а — важнейшие связующие звенья клеточного иммунитета, способствующие активации макрофагов, стимулирующие В-лимфоциты к продукции опсонизирующих и комплемент-фиксирующих антител и участвующие в цитотоксических реакциях. Тh2-лимфоциты, напротив, продуцируют ИЛ-4, 5, 6, 10, активируя тем самым гуморальный иммунный ответ.

Таким образом, цитокины, экспрессируемые Thl-лимфоцитами, играют большую роль в индукции аутоиммунного процесса и развитии панкреатита, тогда как цитокины, экспрессируемые Тh2-лимфоцитами в большей степени потенцируют прогрессирование заболевания. Это предположение отчасти было доказано в экспериментальной модели на животных, когда при раннем развитии аутоиммунного панкреатита у мышей ведущую роль играли именно CD4+ Thl-лимфоциты.

У некоторых пациентов с аутоиммунным панкреатитом нередко диагностируют сахарный диабет II типа. Однако зарегистрированы случаи сахарного диабета I типа, в основе патогенеза которого лежит аутоиммунный механизм. У этих больных обнаруживают аутоантитела к глутаминдекарбоксилазе, инсулину и тирозинфосфатазе.

Клеточноопосредованный иммунный ответ может быть одним из патофизиологических механизмов развития аутоиммунного диабета, индуцированного Тh1-опосредованным апоптозом инсулинпродуцирующих в-клеток.
Исходя из вышеизложенного, можно предположить следующую последовательность событий при развитии аутоиммунного панкреатита (рис. 4-14).

Патогенез аутоиммунного панкреатита
Рис. 4-14. Патогенез аутоиммунного панкреатита

Первый шаг в развитии заболевания — антигенное повреждение панкреатических протоков или ацинарных клеток, в частности аберрантная экспрессия HLA-DR. В дальнейшем CD4+ Т-лимфоциты могут распознавать комплекс HLA II класса и аутоантигенные пептиды, гомологичные карбоангидразе II типа или лактоферрину, индуцируя процесс апоптоза несущих их клеток. По всей видимости, в механизме также принимают участие и CD8+ Т-лимфоциты, выполняющие функцию цитотоксических клеток.

Как известно, нарушения механизмов апоптоза играют огромную роль в патогенезе многих аутоиммунных заболеваний. Срыв регуляторных механизмов процесса апоптоза может составлять основу патогенеза последних в связи с сохранением аутореактивных лимфоцитов в организме. Чрезмерное накопление активированных Т-клеток способствует персистированию аутоиммунных реакций, одним из признаков которого и считают аутоиммунный ХП.

Представленный выше клеточно-опосредованный механизм развития и прогрессировать аутоиммунного панкреатита подтверждают следующие признаки.

• Выраженная воспалительная клеточная инфильтрация вокруг панкреатических протоков среднего размера и крупных междольковых протоков. В процесс также вовлечены другие структуры ПЖ (ацинусы, сосуды и нервы). Воспалительный инфильтрат состоит в основном из лимфоцитов и плазматических клеток, но содержит определённое количество макрофагов, иногда— нейтрофильные и эозинофильные гранулоциты. При иммуноцитохимическом типировании лимфоцитов обнаружено, что большинство из них — CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, остальные — В-лимфоциты.

• Повышенную экспрессию главного антигена комплекса гистосовместимости ТТтипа (HLA-DR) наблюдают на эпителиальных клетках панкреатических протоков (в норме — отсутствует) и CD4 Т-лимфоцитах.

• Инфильтрация в большей степени затрагивает субэпителиальное пространство (редко — эпителий), что способствует сужению просвета протоков и формированию их звёздчатой структуры. Распространение воспалительного процесса до ацинусов приводит к их постепенному замещению соединительной тканью, некрозу (апоптозу) и полной утрате дольковой структуры ПЖ.

• В некоторых случаях хронические изменения в ПЖ выражаются в гранулоцитарно-эпителиальных повреждениях протоков. Острый воспалительный компонент при аутоиммунном панкреатите характеризуется очаговой деструкцией эпителия протоков вследствие проникновения нейтрофилов и, иногда, эозинофилов, способных концентрироваться в субэпителиальном пространстве. В некоторых случаях гранулоцитарный инфильтрат распространяется до мелких междольковых протоков и ацинусов. Можно предположить, что участие всё большего количества лейкоцитов и активация оксидативного стресса — звенья патогенеза аутоиммунного процесса.

• Т-лимфоциты участвуют в индукции апоптоза ацинарных клеток. CD4+ Т-лимфоциты оказывают прямой цитотоксический эффект через экспрессию FasL (Fas Hgand).

Маев И.В., Кучерявый Ю.А.
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия