Остеопороз. Краткая характеристика групп лекарственных препаратов, используемых в лечении остеопороза

16 Июля в 21:28 1483 0


Эстрогены. За последнее столетие число женщин, которые половину своей жизни живут в менопаузе, постепенно возрастает. В связи с этим возникает вопрос о роли заместительной гормональной терапии (ЗГТ) в профилактике ОП, ИБС и инсультов. Последние десятилетия эстрогены нашли широкое применение в лечении ОП. Данные многих клинических исследований показали, что эстрогены снижают риск переломов шейки бедра на 30%, а компрессионных переломов на 50%.

Эстрогены оказывают существенное влияние на все аспекты костного и кальциевого метаболизма. Как остеобласты, так и остеокласты имеют специфические рецепторы к эстрогенам. Эстрогены сдерживают рост костного обмена и поддерживают определенный баланс между формированием и резорбцией. Ослабление этого эффекта на костные клетки приводит к увеличению костной потери, которая продолжается в течение десяти лет после менопаузы, а затем несколько стихает.

Недавно стало известно, что эстрогены также регулируют кальциевый баланс за счет усилекия кальциевой абсорбции, что может быть обусловлено повышением чувствительности энтероцитов к витамину D. Показано, что эстрогены непосредственно увеличивают реабсорбцию кальция в почечных канальцах.

Проведение ЗГТ предотвращает костные потери у женщин в период менопаузы и может использоваться длительное время (до 3—5 лет). Однако примерно через 10 лет после окончания ЗГТ костная масса и риск переломов будут такими же, как и у женщин, которые не получали терапии эстрогенами. В клинических исследованиях было показано, что эстрогены снижают костный обмен и увеличивают плотность также за счет влияния на кальциевый обмен. Дополнительная поддержка кальцием потенцирует эффект эстрогенов.

Множество эстрогенсодержащих препаратов используется для лечения и профилактики ОП. Для пероральных эстрогенов считаются достаточными следующие дозировки: 0,625 мг в день для конъюгированных эстрогенов, 2 мг для 17р-эстрадиола, 1,5 мг для эстрона сульфата, 1 мгдля микронизированного эстрадиола и 20 мкг для этинил эстрадиола. У женщин с интактной маткой эстрогены целесообразно сочетать с прогестагенами.

Женщины должны быть осведомлены о преимуществах и риске ЗГТ во время менопаузы. Существует мнение о том, что ЗГТ следует назначать в период ранней менопаузы. Несмотря на то, что эстрогены снижают риск переломов, в лечении ОП их целесообразно использовать в комбинации с бисфосфонатами, которые назначаются в половинной дозе (фосамакс 5 мг в день).

Селективные модуляторы эстрагеновых рецепторов. Концепция использования селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (СМЭР) стала развиваться после получения данных о том, что тамоксифен, используемый как эффективное вспомогательное средство в лечении рака молочной железы с антиэстрогенным эффектом на эту ткань, обладает сходным с эстрогенами действием на скелет и липопротеины. Клинический интерес к СМЭР обусловлен значительными ограничениями ЗГТ. Недавно было установлено, что прием 60 мг ралоксифена в день предотвращает потери костной массы во всех участках скелета, повышая МПК на 2,4% в поясничных позвонках в течение 2-летнего лечения.

Из побочного действия тамоксифен увеличивает толщину эндометрия, определяемую с помощью трансвагинального УЗИ, что существенно повышает риск аденокарциномы матки. Относительный риск составляет от 2,5 до 4% у женщин старше 50 лет. Ралоксифен не обладает эстрогеновой активностью на эндометрий и его клиническое применение не требует специального гинекологического обследования.

Таким образом, СМЭР являются новым перспективным классом препаратов для лечения постменопаузального остеопороза.

Кальцитонин (КТ) — это гормон, состоящий из одноцепочечного полипептида, содержащего 34 аминокислоты, который продуцируется и секретируется С-клетками щитовидной железы. Он ингибирует функциональную активность остеокластов, а также обладает умеренным кальцийурическим и натрийурическим эффектом. Как и тиреотропный гормон, контролирует продукцию тиреоидных гормонов. КТ контролируется уровнем ионизированного кальция в сыворотке крови по механизму обратной связи. Эффект КТ на скелет противоположен действию ПТГ. КТ различных представителей животного мира (лосось, угорь, свинья) отличается от человеческого. Так, период полураспада кальцитонина лосося у человека в два раза длиннее. Биологическое действие КТ определяется по гипокальциемическому эффекту на моделях животных.

Гипокальциемический эффект должен сохраняться в течение 12 ч, в ответ на что секреция ПТГ транзиторно повышается.
В настоящее время эффективность КТ доказана при лечении болезни Педжета, гиперкальциемии и постменопаузального остеопороза. После открытия (1961 г.) кальцитонин с успехом стали использовать при лечении иммобилизационного ОП, болезни Зудека (альгодистрофии), ГКС-индуцированного ОП. Сначала препарат вводили подкожно, в последние годы — интраназально, однако для сохранения эффективности доза была увеличена в 4 раза. Обезболивающий эффект КТ оказался неожиданной находкой. Он опосредован через систему собственных опиатов, поскольку выявлено повышение р-эндорфинов в циркуляции.

Возможно непосредственное воздействие КТ на болевые центры в ЦНС, поскольку анальгетическое действие обнаруживается при эпидуральном и субарахноидальном введении кальцитонина лосося. В связи с этим КТ являются препаратами выбора при компрессионных переломах с болевым синдромом. Поскольку КТ является специфическим ингибитором остеокластов, следует ожидать лучшего эффекта при лечении остеопороза с высокой скоростью костного обмена.

Доказана эффективность кальцитонина лосося при его применении в альтернирующем приеме через день по 200 ME в спрее в течение 12 месяцев. На 2/3 уменьшился риск новых переломов в 2-летнем исследовании. Однако повторный анализ результатов исследования показал, что снижение случаев вертебральных переломов значимо определяется на втором году лечения. Обобщенный анализ по данным 1300 пациентов показал, что лечение КТ снижает риск вертебральных переломов на 55% и невертебральных переломов на 66%. Наиболее часто используемая в клинической практике доза составляет 200 ME интраназально или 100 ME подкожно.

Повышение дозы КТ в спрее до 400 ME не снижало риска новых переломов у пациенток с постменопаузальным ОП. Снижение риска переломов более чем на 50% практически не сопровождалось увеличением МПК. Именно этот факт позволил начать оценивать прочностные свойства костной ткани не только с точки зрения ее минеральной плотности, но и качества.

Бисфосфонаты — группа препаратов, которые последние 30 лет достаточно широко используются в клинической практике для диагностических и лечебных целей при различных метаболических остеопатиях. Бисфосфонаты обладают высоким сродством к фосфату кальция и являются аналогом пирофосфата, что предопределило их применение:


1) в качестве ингибитора костной резорбции при метаболических остеопатиях, протекающих с высоким костным обменом (болезнь Педжета, метастатическое поражение костей, остеопороз);
2) при сканировании костей в соединении с радиоактивным технецием;
3) при некоторых заболеваниях с очагами эктопической минерализации и оссификации (особенно этидронат).

Механизм действия бисфосфонатов заключается в ингибиции активности остеокластов, а также уменьшении продолжительности их жизни. Особенностью фармакокинетики бисфосфонатов является их низкая абсорбция в кишечнике, которая составляет от 1 до 10%. Абсорбция снижается, если они принимаются вместе с пищей, чаем, кофе и апельсиновым соком, а также в присутствии кальция и железа. Концентрация бисфосфонатов в плазме быстро снижается и 20—80% препарата депонируется в костях, остальная часть экскретируется почками. Период их полужизни высок и практически сравним с периодом полужизни самой кости. Они отличаются низкой токсичностью в связи с тем, что концентрация их в сыворотке крови не бывает длительное время высокой.

Этидронат (дидронелъ) апробирован в дозировке 400 мг/день в течение двух недель каждые три месяца. При такой схеме лечения показано увеличение МПК и снижение риска вертебральных переломов.

Клодронат увеличивает МПК за год при использовании в дозе 1200—1600 мг/день в течение пяти месяцев. Существенно подавляет костную резорбцию при иммобилизационном ОП.

Памидронат хорошо зарекомендовал себя в лечении стероидного и постменопаузального ОП при непрерывном применении в дозе 150 мг/день.

Алендронат (фосамакс), применяемый в дозе 10 мг/день, значительно увеличивает минеральную плотность тел позвонков через 12 месяцев. Эта схема лечения первичного и глюкокортикоидного остеопороза считается оптимальной. К третьему году лечения количество вертебральных переломов и переломов шейки бедра снижается на 50%, вместе с тем отмечается снижение риска новых компрессионных переломов позвоночника. В настоящее время на Российском фармацевтическом рынке появилась новая лекарственная форма алендроната — фосамакс-70 (70 мг в 1 таблетке). Препарат принимается по 1 таблетке внутрь 1 раз в неделю. Применение различных режимов дозирования алендроната не сказывается на его эффективности. В США алендронат назначают в дозе 5 мг/день, когда одновременно применяется ЗГТ.

Ризедронат (актонелъ) — еще один препарат из группы бисфосфонатов, который с 1999 г. рекомендован FDA (США) для профилактики и лечения остеопороза, в том числе глюкокортикоидного. Препарат используется внутрь в дозе 5 мг в день или 35 мг в неделю. Однако в России ризедронат не зарегистрирован.

Флюориды (препараты фтора). Хорошо известно, что флюориды для перорального применения способны увеличивать костную массу. Одним из основных механизмов действия флюоридов является увеличение количества остеобластов и продолжительности формирования кости в процессе ремоделирования. Их анаболический эффект проявляется главным образом в позвонках, особенно в сочетании с кальцием. Это подтверждено при постменопаузальном, ГКС-индуцированном ОП и остеопорозе у мужчин. Однако увеличение костной массы в аксиальном скелете не всегда приводило к снижению риска вертебральных переломов.

Высокие дозы флюоридов ухудшали качество кости за счет дефекта минерализации. В ряде случаев при длительном применении флюоридов (более четырех лет) были выявлены признаки остеомаляции при гистологическом исследовании. Причем не установлено различий между препаратами фтора (бикарбонаты фтора, монофлюорофосфат) по их влиянию на количество переломов. Таким образом, применение солей фтора для лечения ОП не является общепринятым и не входит в лечебные стандарты ОП в большинстве стран.

Паратиреоидный гормон. Доклинические и клинические исследования продемонстрировали, что ПТГ оказывает анаболический эффект на кость. Пульсовое введение ПТГ или его аналогов у женщин в период менопаузы привело к значительному увеличению объема трабекулярной кости в телах позвонков. Однако подобный режим дозирования способствовал значительной потере кортикальной кости и, соответственно, снижению прочности кости в целом. Избежать такого эффекта ПТГ на кортикальную кость можно сочетая их с антирезорбтивными препаратами (эстрагенами или бисфосфонатами). ПТГ также увеличивают продолжительность жизни зрелых остеобластов, предотвращая апоптоз.

Пептиды ростовых факторов. Экспериментальные исследования на животных показали, что пептиды ростовых факторов, таких как инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1) и фактор роста фибробластов 1 и 2, способны увеличивать массу кости при назначении их животным с удаленными яичниками. Возможно, дефицит ростовых факторов у пожилых людей приводит к потерям массы кости, поскольку именно в этот период жизни человека наблюдается снижение продукции печенью указанных факторов, а также нарушение чувствительности остеобластов к IGF1. Не исключено, что на этот процесс оказывает влияние нарушение питания, проявляющееся низким потреблением белков.

Однако существуют ограничения такой терапии у людей, так как при парентеральном назначении возможно развитие злокачественных опухолей. Увеличение содержания белков в пищевом рационе приводит к повышению концентрации IGF1 в сыворотке крови, что замедляет костные потери. Другой подход — создание низкомолекулярных компонентов, которые могут назначаться внутрь, что ускорит продукцию ростовых факторов остеобластами или клетками микроокружения. Так, в ряде исследований было показано, что статины, используемые при лечении гиперлипидемий, способны стимулировать костеобразование.

Таким образом, сейчас мы находимся на пороге понимания значимости проблемы остеопороза не только для отечественного здравоохранения, но и для общества в целом. Многофакторность данной патологии костной ткани привлекает к участию в решении вопросов диагностики и лечения врачей различных специальностей — эндокринологов, гинекологов, ревматологов, нефрологов, гериатров, ортопедов-травматологов и др. Формирование единых воззрений на группу метаболических заболеваний скелета даст реальный шанс снижения количества переломов, а также предупреждения их возникновения.

В.И. Мазуров
Похожие статьи
показать еще
 
Ревматология