Инфекционные заболевания в акушерстве и неонатологии

07 Апреля в 16:53 1914 0


Генитальный герпес

Герпетические поражения известны с библейских времен. Первое научное описание герпеса было сделано Геродотом в 100 году до н.э.

Две тысячи лет назад римский император Тиберий пытался регулировать эпидемии герпеса путем запрета поцелуев во время официальных приемов. Впервые клинические проявления генитального герпеса (ГГ) были описаны в XVIII в. во Франции. Поначалу предполагали, что ГГ болеют только мужчины, однако вскоре был выявлен половой путь его передачи, и ГГ начали называть профессиональной болезнью женщин, так как им часто страдали проститутки.

В середине XIX века было доказано, что герпес поражает не только наружные половые органы, но может вызывать изменения слизистой влагалища и шейки матки. Несмотря на то что в 1886 г. был издан первый научный труд под названием «Генитальный герпес», этиологическую природу этого заболевания выявили только в XX веке.

В последние годы значительно увеличилась частота генитального герпеса. По данным американских исследователей, 30 млн. взрослых в США страдают рецидивирующим генитальным герпесом, и каждый год регистрируется еще примерно 500 000 новых случаев инфицирования. Таким образом, у каждого пятого жителя США обнаружены серологические признаки предшествующей инфекции, обусловленной вирусом простого герпеса 2-го типа (ВПГ-2). Но только у 5% населения имеются клинические признаки данного заболевания, в остальных же случаях оно протекает атипично (в 60—70%). Частота инфицирования генитальным герпесом в г. Москве составляет 19,7%.

Вирус герпеса относится к ДНК-содержащим вирусам, имеет сложную структуру, его вибрионы содержат протеин, спермин, глико- и липопротеиды. Выявлены два серотипа ВПГ: ВПГ-1 и ВПГ-2. По общепринятому мнению, ВПГ-2 отводится этиологическая роль при генитальных, а ВПГ-1 при экстрагенитальных поражениях. В последнее время в связи с распространением орогенитальных контактов нередко наблюдается инфицирование обоими типами ВПГ одновременно. Согласно точке зрения А.В. Мошкалова (1992), ВПГ-2 в процессе эволюционных преобразований произошел от ВПГ-1. Эта гипотеза подтверждается наблюдениями о том, что инфицированность ВПГ-1 не предотвращает заражения ВПГ-2, в то время как обратное случается.

ВПГ-2 обычно передается через половой контакт, поэтому редко наблюдается в возрасте до начала сексуальной активности. Прогрессивное увеличение числа инфицированных начинается в юности. Заражение может происходить в случае, когда у партнера, являющегося источником инфекции, имеются типичные герпетические высыпания на половых органах (острый период или рецидив заболевания) или, что особенно важно, когда он выделяет вирус, не имея при этом клинических симптомов заболевания (атипическая форма или бессимптомное вирусоносительство).

Бытовой путь передачи инфекции встречается крайне редко и имеет значение только при инфицировании детей в результате мастурбации или несоблюдения элементарных правил личной гигиены. Риск приобретения генитального герпеса связан с социальными факторами. Так, например, среди населения низкой социально-экономической популяции к середине жизни частота выявления антител к ВПГ-2 составляла 50—60%, в то время как среди лиц с высоким и средним уровнями жизни она составила соответственно 35%.

ВПГ обладает одинаковым тропизмом как к эпителиальным, так и к нервным клеткам. Первичное заражение вирусом сопровождается цитопатическим действием, размножением его в месте инвазии, с дальнейшим перемещением либо по нервному стволу, либо распространением гематогенным путем.

Паравертебральные ганглии поясничного или сакрального отделов позвоночника представляют естественные места обитания для вируса, где он находится на протяжении всей жизни человека, поддерживая латентную инфекцию. Как подтверждение этому, было доказано, что у людей, инфицированных естественным путем, вирусы ВПГ-1 сохранялись в нервных узлах тройничного нерва, а ВПГ-2 в крестцовых чувствительных узлах.

Точно установлено, что после стихания явлений острой инфекции вирус перестает выделяться из ганглионарных гомогенатов, хотя и сохраняется в ганглиях. Если количество размножающихся вирусных частиц превышает определенный порог, то ВПГ по периферическим нервам возвращается из сакральных ганглиев к половым органам, где он размножается в эпидермисе и приводит к характерным рецидивам или бессимптомному выделению вируса с цервикальным секретом. Таким образом, герпес-вирус переходит в латентное состояние как в ганглиях, так и в периферических тканях. Данный факт приобретает особую значимость в свете возможной длительной персистенции ВПГ в эндометрии, что способствует впоследствии развитию бессимптомных форм хронического эндометрита и привычного невынашивания беременности.

Установлено, что ВПГ может оседать в виде элементарных телец в строме эритроцитов, при этом наибольшая частота обнаружения вируса соответствовала максимальной инфекционности крови. Вирус может обнаруживаться также в лейкоцитах, тромбоцитах, лимфоцитах.

В настоящее время предложены две альтернативные гипотезы для объяснения персистенции вируса и возникновения рецидива заболевания: статическая и динамическая. Согласно статической теории (Dougall J.K., Durifoy D.J.M.) et al., 1980), вирус находится в клетках паравертебральных сенсорных ганглиев в интегрированном или свободном непродуктивном состоянии. Он не размножается либо из-за недостатка функциональной транскрипции или вследствие иммунологического контроля за его репродукцией. Существуя в виде нуклеиновой кислоты, ВПГ находится под контролем ДНК крови.

Под влиянием стресса лейкоциты синтезируют ингибиторы ДНК, что позволяет вирусной ДНК проникать в новые клетки. Таким образом, под влиянием «пускового» фактора, активируясь, вирус из ганглия центробежно мигрирует по аксону периферического нерва и вызывает активную репродукцию в эпителиальных клетках. Однако данная теория не объясняет быстрого наступления рецидива (через 1—3 дня) после воздействия провоцирующего фактора, так как скорость продвижения вируса по нервной ткани составляет в среднем 4 дня.

Динамическая теория (Hill T.J., 1985) предполагает, что репродукция и выделение из ганглия небольшого количества вируса происходят постоянно. Если количество размножающихся вирусных частиц превышает определенный порог, то ВПГ по периферическим нервам возвращается из сакральных ганглиев к половым органам, где он размножается в эпидермисе и приводит к характерным рецидивам или бессимптомному выделению вируса с цервикальным секретом. Иногда, достигая слизистых, вирус вызывает микрофокус инфекции, который устраняется механизмом защиты. Это или предупреждает клиническое развитие инфекции, или дает абортивные рецидивы.

Анализируя представленные выше теории персистенции ВПГ, следует допустить существование обоих механизмов возникновения рецидивов. Важная роль в механизмах реактивации инфекции отводится состоянию как локального, так и периферического звеньев иммунитета, так как антиген обнаруживается в эпителиальных клетках как при атипичной, так и при типичной формах заболевания. У пациенток с генитальным герпесом показано наличие иммунодефицитного состояния, сопровождающегося угнетением функциональной активности иммунокомпетентных клеток и клеток моноцито-макрофагального ряда.

Генитальный герпес характеризуется быстрым возникновением воспалительных процессов, отличается вариабельностью клинической картины и тенденцией к упорному рецидивирующему течению. После 3—9-дневного инкубационного периода наступает острый период. Он характеризуется обширными эрозивно-язвенными высыпаниями на слизистой больших и малых половых губ, промежности, влагалища, шейки матки. Через 1—2 дня везикулы вскрываются, образуя мокнущие эрозии, реже — язвочки, эпителизирующиеся под коркой или без ее образования.

Длительность острого периода заболевания не превышает 8—10 дней, хотя в некоторых случаях может отмечаться затяжной характер высыпания. Ему всегда предшествует продромальный период, который характеризуется наличием боли, зуда, жжения, парастезий в области гениталий, а также общей симптоматикой — недомоганием, ознобом, лихорадкой и т.д. Однако все эти симптомы самостоятельно проходят с появлением высыпаний.

Согласно критериям, предложенным учеными Вашингтонского университета (Brown A.Z., Vonter L.A. et al., 1987), первичный генитальный герпес диагностируется на основании трех и более его признаков:
— не менее двух экстрагенитальных симптомов (лихорадка, миалгия, головная боль, тошнота;
— множественные билатеральные генитальные поражения с выраженной локальной болью и гипералгией;
— персистенция генитальных высыпаний более 16 дней;
— наличие одновременно экстрагенитальных герпетических высыпаний на ягодицах, пальцах, в ротоглотке и т.д.

После первичного эпизода заболевания под влиянием провоцирующих факторов (менструация, половая жизнь, стресс) периодически возникают рецидивы инфекции. Стресс, менструация и половая жизнь считаются ведущими провокаторами обострений.

В зависимости от частоты обострений выделяют три степени тяжести генитального герпеса. При тяжелом течении заболевания ремиссия наблюдается от нескольких дней до 6 недель; при средней тяжести — от 2 до 3 мес и легком течении — не менее 4 мес. В 70% случаев рецидив заболевания протекает, как правило, легко, продолжительность высыпаний не превышает 3—5 дней, после чего слизистые или кожные покровы полностью эпителизируются.

В настоящее время в 40—75% случаев генитальный герпес протекает атипично, т.е. без появления характерных герпетических высыпаний, включая первичный эпизод заболевания. Атипичный вариант генитального герпеса может встречаться в виде отечной или зудящей форм. В случае отечной формы проявления герпеса представлены гиперемией и диффузным отеком слизистой вульвы. Для зудящей формы характерно наличие выраженного зуда при практически не измененном виде слизистой оболочки гениталий. К атипичным формам генитального герпеса относится и ВПГ-инфекция, проявляющаяся глубокими трещинами слизистой оболочки и подлежащих тканей малых и больших половых губ, сопровождающимися резкой болезненностью.

Согласно данным Л.А. Марченко (1997), ведущими клиническими критериями подтверждения герпетической природы атипичной формы инфекции являются:
— стойкие выделения из половых путей (85,6%);
— упорная вульводиния (78,4%);
— рецидивирующие фоновые заболевания шейки матки (27,8%);
— тазовый ганглионеврит (29,1%);
— кондиломы вульвы (17%).

К нечасто встречающемуся варианту течения инфекции относят бессимптомный герпес или вирусоносительство, что, по данным Л.А. Марченко (1997), в 45,6% имеет место при привычном невынашивании.

Знание вышеописанных форм и вариантов течения генитального герпеса важно для решения вопросов о методах и длительности лечения, целесообразности наступления и пролонгирования беременности.

Заражение герпесвирусами ведет к развитию специфического и неспецифического, как гуморального, так и клеточного иммунитета, который сохраняется на протяжении многих лет вследствие того, что ВПГ-1 и ВПГ-2 обладают рядом общих антигенных детерминант. Заражение одним из этих вирусов приводит к появлению антител и Т-лимфоцитов, реагирующих с вирусами. Большинство авторов решающую роль в противовирусной резистентности организма при герпетической инфекции отводят клеточному иммунитету, опосредованному Т-лимфоцитами. Реакции клеточного иммунитета осуществляются клеточными элементами — Т-киллерами, макрофагами, полиморфноядерными лейкоцитами без или с участием специфических антител и направлены против инфицированных клеток и вирусов. Факторы клеточного иммунитета выделяются иммунными Т-лимфоцитами.

Функция факторов клеточного иммунитета связана с подавлением репродукции вируса, с миграцией и удержанием макрофагов и лимфоцитов в очаге воспаления. Факторы клеточного иммунитета, с одной стороны, вызывают лизис инфицированных клеток и способствуют высвобождению внутриклеточного вируса для последующей нейтрализации антителами, с другой — влияют на соседние нормальные клетки, предупреждая их инфицирование. Однако до настоящего времени окончательно не установлена совокупность факторов, определяющих стойкий дефект в системе клеточного иммунитета, ответственного за рецидирование герпеса.

При инфицировании организма ВПГ в инфекционный процесс вовлекаются фагоциты, осуществляющие барьерную функцию и препятствующие дессиминации вируса. В неспецифической противоинфекционной защите наряду с моноцитами ведущую роль играют нейтрофилы.

Важным механизмом, предотвращающим распространение вирусов в ранние сроки инфицирования, является функция макрофагов. Роль моноцитов как регуляторов иммунного ответа определяется балансом хелперных и супрессорных факторов при их влиянии на иммунокомпетентные клетки. Роль фагоцитоза полиморфноядерных лейкоцитов (ПЯЛ) в инфекции ВПГ была оценена рядом авторов. Показано, что вирусы герпеса эффективно фагоцитируются ПЯЛ и моноцитами и быстро разрушают мембранные белки фагоцитированных вирионов ВПГ, а моноциты способны также переваривать вирусную ДНК.

В результате этого исследования авторы пришли к выводу, что ПЯЛ и моноциты могут нейтрализовать большие количества фагоцитированного ВПГ Т-киллеры являются еще более активными в реакции лизиса клеток, чем макрофаги или полиморфноядерные лейкоциты. При хронической рецидивирующей герпетической инфекции наблюдается значительное снижение активности естественных киллеров при их повышенном количестве.

Местный иммунитет наряду с вышепредставленными факторами также участвует в обеспечении резистентности кожи и слизистых оболочек, являясь неразрывной частью иммунитета в целом. На основании сопоставления результатов клинического наблюдения и ультраструктурного анализа тканей установлено, что у больных рецидивирующим генитальным герпесом со спокойным течением обнаруживаются, как правило, незрелые формы ВПГ (капсиды и нуклеокапсиды), не обладающие выраженной инфекционностью. В то же время при тяжелом течении и частых рецидивах заболевания чаще выявляются зрелые формы (вирионы), которые обладают выраженной инфекционностью.

Таким образом, у больных с тяжелым течением заболевания (частые рецидивы) наблюдается угнетение местного клеточного иммунитета, преобладание зрелых форм возбудителя (вирионов) и незавершенность фагоцитоза. Комплексное иммунологическое обследование, проведенное на большом числе больных, свидетельствует о том, что при ГГ снижено общее число CD3 и CD4 клеток, а также иммунорегуляторный индекс. Угнетена активность естественных киллеров и антителозависимая клеточная цитотоксичность, а также способность лимфоцитов к синтезу эндогенного интерферона. В фазе ремиссии отмечалась некоторая положительная динамика этих показателей, однако они оставались ниже нормы.

При изучении иммунного статуса у пациенток с легким течением ГГ наряду с повышением абсолютного содержания субпопуляций лимфоцитов, естественных киллеров отмечено увеличение моноцитов и В-клеток. С нарастанием тяжести процессов эти показатели достоверно снижались, что возможно явилось результатом цитотоксического действия ВПГ. При анализе неспецифических факторов защиты, особенно у пациенток с тяжелым течением инфекции, отмечено уменьшение в 2—3 раза количества лейкоцитов и моноцитов. Аналогичную ситуацию претерпевают и естественные киллеры.

Наряду с клеточными факторами в реализации иммунного ответа на ВПГ-инфекцию принимают участие специфические и неспецифические гуморальные факторы.

Гуморальные иммунные механизмы связывают внеклеточные вирусные частицы. Соединяясь с вирусом, антитела блокируют его рецепторы, изменяют физико-химические свойства поверхностных структур вириона, благодаря чему вирус утрачивает способность адсорбироваться на чувствительной клетке и проникать в нее. Антитела вызывают агломерацию вирионов и их организацию, что способствует выработке интерферона лимфоцитами, что не может полностью остановить репликацию ВПГ.

Несомненно, что гуморальные иммунные механизмы синергично с клеточными факторами иммунитета уменьшают частоту и интенсивность проявлений инфекции. В противогерпетическом иммунитете решающее значение имеет синтез антител против оболочечных антигенов вируса и мембранных антигенов инфицированных клеток. При первичной вирусной инфекции, как проявление гуморального иммунного ответа в организме человека, образуются IgM, IgG и IgA антитела, а при вторичной — популяция IgG антител с повышенным аффинитетом.

Первичная ВПГ — индуцированная инфекция сопровождается подъемом титра антител IgM с максимальным уровнем через 4—6 недель после первичной инфекции с дальнейшим сохранением его на достаточно стабильном уровне. Иммуноглобулины класса G (IgG) появляются обычно через 3—4 недели после заражения или иммунизации и сохраняются в организме длительное время. Присутствие герпесспецифических иммуноглобулинов G — индикатор анамнестической инфекции.

Вируснейтрализующие антитела играют важную роль в противогерпетическом иммунитете. Они способствуют угнетению выхода вируса в окружающую среду, при их участии наблюдается образование комплексов вирус-антитело. Однако единое мнение о защитной роли специфических антител организма к ВПГ в литературе отсутствует. Высокий уровень антител несомненно свидетельствует о персистенции вируса и постоянной антигенной стимуляции организма. Антитела не прерывают дессиминацию вируса. Они не могут эффективно нейтрализовать вирус и предупредить возникновение рецидива.

Наряду с этим показано, что при достаточной концентрации антител они оказываются способными нейтрализовать не только экстрацеллюлярно расположенный вирус, но и воздействовать на систему вирус-клетки и способствовать их разобщению. В работе А.В. Александровского (1996) показано, что при достаточно высоком уровне специфических противогерпетических антител наблюдается более легкое течение герпесвирусной инфекции у новорожденных.

Однако из литературы и клинических наблюдений ясно, что, несмотря на наличие специфических противогерпетических антител, реактивация ВПГ вновь приводит к рецидивам заболевания.

Проблема вирусной герпетической инфекции у женщин репродуктивного возраста включает два аспекта:
— воздействие генитального герпеса на репродуктивную функцию, течение беременности и состояние плода;
— влияние беременности и родов на заболевание ВПГ.

Генитальный герпес представляет значительную опасность для репродуктивного здоровья населения, поскольку тяжелое течение заболевания, частые рецидивы герпетической инфекции могут привести к анатомическим изменениям в трубах, яичниках и матке с последующим бесплодием. В то же время первичное инфицирование или частые рецидивы ВПГ-2 во время беременности могут вызвать внутриутробное заражение плода с тяжелыми последствиями (задержка развития плода, микро- и гидроцефалия, врожденная пневмония и др.), а его инфицирование во время родов может быть причиной постнатальных заболеваний новорожденных (хориоретинит, поражения кожи, нарушения ЦНС и др.).

По данным Мальцевой Н.Н., Эбралидзе Л.К. (1988), существует несколько путей инфицирования плода:
— трансцервикальный или восходящий;
— трансплацентарный или гематогенный;
— во время родов.

Подтверждена связь между генитальным герпесом и спонтанными абортами. В большинстве подобных случаев предполагается восходящая инфекция, хотя возможность трансплацентарного перехода не исключается. Поражение плода в основном бывает при первичном ВПГ у матери, когда виремия имеет место в отсутствии антител. Материнские трансплацентарные антитела доставляются плоду при рецидиве и оказывают защитный эффект на течение приобретенной плодом инфекции.

В зависимости от срока гестации наблюдаются различные проявления ВПГ-инфекции. У женщин с генитальной инфекцией в течение первой половины беременности значительно выше риск спонтанного аборта, особенно при первичной инфекции. В литературе имеются данные о врожденных аномалиях, включающих микроцефалию, внутричерепную кальцификацию, ретинальную дисплазию и хориоретиниты, которые могут быть вызваны фетальной инфекцией ВПГ. Материнская инфекция после 20 недель гестации связана с увеличенной частотой преждевременных родов и прямой передачей ВПГ новорожденному.

Обычной формой ВПГ-инфекции во время беременности является рецидивирующая. Инфицирование плода ВПГ в таком случае обычно происходит во время родов вследствие контакта с инфицированными материнскими генитальными секретами. Частота цервикального выделения вируса при рецидивирующей герпетической инфекции, по сравнению с первичной, низка, что уменьшает риск его передачи плоду в родах. Большинство новорожденных, у которых развилась неонатальная герпетическая инфекция, рождены женщинами, не имевшими клинических проявлений генитального герпеса во время родов и не имевших генитального герпеса в прошлом. И все же вертикальная передача ВПГ-инфекции происходит как при первичном, так и возвратном генитальном герпесе, с клиническими проявлениями заболевания и без таковых.

Роль первичного генитального герпеса, возникшего в течение беременности, как причины внутриутробной инфекции или недоношенности, недостаточно определена. Трудно выяснить, является ли внутриутробное инфицирование плода результатом первичной, а не рецидивирующей материнской инфекции. У многих женщин первое клиническое проявление ВПГ-инфекции во время беременности может быть случаем реактивации через месяцы или годы латентной инфекции, как было предположено на основании выявления антител к антигену ВПГ-2 сразу после появления клинических симптомов у этих беременных. Авторы предполагают, что тестирование сывороток беременных женщин в их первый визит, в третьем триместре и в родах было бы полезно для оценки материнских, плодовых и неонатальных последствий ВПГ-2 инфекции, приобретенной в течение беременности.

Внутриутробная ВПГ-2 инфекция встречается примерно в 5% случаев. Обычными ее проявлениями оказываются поражения кожи, хориоретинит и нарушения ЦНС (микро- или гидроцефалия) у плода. Внутриутробное инфицирование на поздних сроках беременности проявляется ранним (в первые сутки) развитием клинической картины неонатальной инфекции у детей, рожденных даже в результате кесарева сечения. Имеются предположения, что внутриутробная инфекция, развивающаяся чаще всего на фоне виремии при первичном генитальном герпесе во время беременности, может сопровождаться самопроизвольными выкидышами, преждевременными родами, задержкой внутриутробного развития плода. Редко наблюдается восходящий путь инфицирования плода при преждевременном разрыве плодных оболочек.

В подавляющем большинстве (85%) инфицирование плода происходит при его прохождении по родовому каналу. При этом передача инфекции возможна как при наличии очагов повреждения в области шейки матки и вульвы, так и при бессимптомном выделении вируса. Возможно и постнатальное инфицирование новорожденного при наличии активных герпетических проявлений у матери и медицинского персонала, хотя это встречается достаточно редко (5—10%).



Следует отметить, что передача инфекции и развитие неонатального герпеса зависят от ряда обстоятельств: уровня материнских нейтрализующих антител, перешедших к плоду трансплацентарно, или местных антител, связывающих вирус непосредственно в генитальном тракте; длительности безводного периода; применения при родоразрешении различных инструментов, приводящих к повреждению кожи ребенка (наложение электродов на головку и т.д.). Неонатальная инфекция проявляется в виде трех клинических форм: локальной с поражением кожи и слизистых; локальной с поражением ЦНС (энцефалиты) и диссеминированной.

Повреждение кожи и слизистых представляет собой часто встречающуюся и наиболее легкую форму неонатального герпеса. Однако при отсутствии лечения возможно прогрессирование заболевания с развитием тяжелых осложнений — энцефалита и др. При этом летальность доходит до 50% и более.

При диссеминированной форме неонатального герпеса в патологический процесс обычно вовлекается сразу несколько органов: печень, легкие, кожа, надпочечники. Летальность при этой форме крайне высока (90%). Терапия ацикловиром позволяет значительно улучшить прогноз, но, несмотря на проводимое лечение, риск отдаленных неврологических нарушений остается высоким.

Низкая частота (5%) неонатального герпеса в сочетании с тяжелым течением заболевания у новорожденных и неблагоприятным для них прогнозом ставит перед акушерами и неонато-логами чрезвычайно сложную проблему. Для ее решения важное значение имеет ранняя (до наступления беременности) и достоверная диагностика.

В настоящее время «золотым стандартом» в диагностике герпетической инфекции является выделение вируса и его типирование, на что требуется от 2 до 5 дней (чувствительность метода — 80—100%, специфичность — 100%). Более быстрое обнаружение вируса возможно в течение 1—2 ч. Однако чувствительность данного метода составляет 70—75 %? а его специфичность — 90 %. Новейшим методом диагностики герпетической инфекции (в течение 1—2 дней) является обнаружение вирусного генома с помощью полимеразной цепной реакции. Данный метод высокочувствителен (95%) и специфичен (90—100%), однако малодоступен для широкого практического применения.

Для выявления первичной формы ГГ (с отсутствием антител в острую фазу заболевания), а также для диагностики неонатального герпеса (с контролем уровня IgG в двух последовательных исследованиях при наличии IgM) возможно использование серологических методов.

Самым чувствительным (до 99%) и специфичным (100%) является метод иммуноферментного анализа с использованием гликопротеина G-2 для обнаружения ВПГ-2 специфических IgG и IgM.

Несмотря на наличие достаточно достоверных методов диагностики, весьма проблематичным является выявление всех женщин с бессимптомно протекающей генитальной герпетической инфекцией, в то время как большинство (70%) случаев происходит именно от матерей с бессимптомным течением заболевания.

Поэтому важными являются следующие общепринятые рекомендации по выявлению ГГ:
— тщательный сбор анамнеза с целью выявления эпизодов генитального герпеса у супругов;
— вирусологическое подтверждение герпесоподобных генитальных поражений во время хотя бы одного обострения ВПГ-инфекции у всех женщин, планирующих беременность, а также у их партнеров;
— тщательное клиническое обследование пациентки вне и во время беременности для выявления возможных герпетических очагов поражения, изучение иммунного статуса.

При этом необходимо четко представлять, что даже при отлично организованной акушерской помощи невозможно исключить передачу ВПГ-инфекции от матери к новорожденному.

Лечение генитального герпеса представляет большие трудности в связи с длительным рецидивирующим его течением, постоянной персистенцией вируса в организме. К широко используемым в мировой клинической практике противогерпетическим препаратам относятся: ацикловир (зовиракс, виролекс), валацикловир, фамцикловир, ганцикловир и т.д. Чаще всего для лечения генитального герпеса вне беременности используют ацикловир, обладающий высокой степенью сродства и селективности в отношении герпес-вирусов. Однако ни ацикловир, ни другие противовирусные агенты не предотвращают перехода вируса в латентное состояние, возникновения рецидивов после отмены препаратов, передачи инфекции, а также, к сожалению, не влияют на естественное течение этой инфекции в плане полного излечения.

Недостаточно изучена и безопасность использования ацикловира у беременных. В то же время внутривенное введение данного препарата показано новорожденным, родившимся через естественные родовые пути от матерей с первичным генитальным герпесом, который возник незадолго до родов. Назначение ацикловира является обязательным и при диссеминированных формах герпетической инфекции с поражением печени и головного мозга новорожденных.

Цитомегаловирусная инфекция

Особое значение проблема заболевания цитомегаловирусом (ЦМВ) приобретает для акушерства, поскольку установлено, что она является наиболее частой причиной внутриутробной инфекции. В США у 1—2% всех новорожденных ЦМВ определяют в моче при рождении. К первому году жизни количество таких детей увеличивается до 10—20%, к 35 годам у 40% взрослых имеется сероконверсия с появлением антител к ЦМВ, а к 50 годам почти все взрослые люди инфицированы ЦМВ. В странах с низким социально-экономическим уровнем поголовное инфицирование населения происходит в более раннем возрасте. Сезонного распределения ЦМВ-инфекции (ЦМВИ) не выявлено.

Особенностями ЦМВ по сравнению с другими вирусами являются необычайно крупный ДНК-геном, возможность репликации ЦМВ без повреждения клетки, меньшая патогенность в культуре тканей, медленная репликация вируса, сравнительно низкая вирулентность, меньшая чувствительность к аналогам нуклеозидов и резкое подавление иммунитета со снижением Т4:Т8.

Источниками инфекции могут являться хронические носители ЦМВ или больные с различными вариантами ЦМВ-заболевания (ЦМВЗ) — их биологические жидкости и выделения: кровь, моча, слюна, вагинальное отделяемое, слезы, грудное молоко, амниотическая жидкость, сперма, фекалии. Особенно высок риск инфицирования новорожденных при заменных переливаниях крови или повторных гемотрансфузиях. В то же время обнаружено, что донорская кровь при хранении в течение двух дней и более при температуре 4° С реже сохраняет ЦМВ, чем свежая. В трансплантологии источниками ЦМВИ могут явиться также донорские ткани и органы, особенно при пересадке костного мозга и почек.

Механизм передачи ЦМВ предполагает в первую очередь тесный контакт между беременной (родильницей) и плодом (новорожденным), между сексуальными партнерами и детьми в закрытых детских коллективах. В настоящее время установлено, что интранатальная или ранняя постнатальная передача ЦМВИ происходит в 10 раз чаще, чем трансплацентарная. Таким образом, беременным принадлежит значительная роль в эпидемиологии ЦМВИ, которая обнаруживается у них в 2 раза чаще, чем краснуха, а при первичной ЦМВИ в 15% случаев приводит к гибели плода. В послеродовом периоде эпидемиологическая опасность матери для новорожденного также сохраняется. Это связано с нарушениями женщиной, экскретирующей ЦМВ с мочой, калом и слюной, гигиенических норм, а также с возможностью передачи вируса через грудное молоко (20% серопозитивных матерей имеют ЦМВ в грудном молоке и 76% их детей оказываются инфицированными).

ЦМВ является полигистотропным, но особый тропизм он проявляет к слюнным железам. Отсюда реальна возможность передачи ЦМВ при поцелуях («болезнь поцелуев») в отношениях матери с ребенком и у молодых людей к началу сексуальной активности. Возможно, что в этой связи следует рассматривать две волны атаки ЦМВИ с учетом возраста и интимных контактов между людьми: первая волна достигается к трехлетнему возрасту, вторая — к периоду половой зрелости.

Проспективные 7-летние наблюдения Griffiths P.D. и Baboonian С. (1984) показали, что первичная («свежая») ЦМВИ у беременных возникает реже, чем обострение хронической инфекции, но представляет повышенную опасность для плода и новорожденного.

Обнаружение ЦМВ не означает развития заболевания. В большинстве случаев формируется бессимптомное вирусоносительство или субклиническая хроническая инфекция, не вызывающая вне иммунодепрессий никаких субъективных нарушений или объективных клинических признаков. Состоянию длительной (нередко пожизненной) латенции ЦМВ способствует его внутриклеточное сохранение в лимфоцитах, где он надежно защищен от действия специфических антител и интерферона. По-видимому, надежным «пристанищем» для ЦМВ могут явиться и моноциты, реже полиморфноядерные лейкоциты. Многообразие клинико-патогенетических вариантов ЦМВИ связано в большинстве случаев с бессимптомной латенцией и с полиморфизмом клинических проявлений ЦМВЗ.

Диапазон клинических вариантов необычайно широк: от едва выраженного сиалоаденита, благоприятно текущего мононуклеозоподобного заболевания, до тяжелейших поражений печени, легких и мозга, а также шока, вызванного деструкцией надпочечников при диссеминированной ЦМВИ. Последние формы ЦМВЗ особенно часто возникают при СПИДе. Появление цитомегаловирусной вирусемии при СПИДе расценивается как неблагоприятный прогностический признак. Подобное многообразие клинических вариантов ЦМВЗ позволило сравнивать возбудитель с многоликим протеем — мифологическим чудовищем, наделенным способностью принимать облик различных существ.

Своих очерченных нозологических границ, «собственного клинического лица» у ЦМВЗ нет — в этом одна из существенных трудностей диагностики, которая невозможна без помощи лаборатории.
ЦМВИ и иммунодепрессия — наиболее важная особенность патогенеза цитомегалии. Это связано с тем, что для ЦМВ характерна реактивация в условиях так или иначе возникшего иммунодефицита.

Для обнаружения ЦМВ и его антигенов существует ряд методик. Изоляция ЦМВ на клеточной культуре (диплоидные фибропласты человека) основана на характерном цитопатическом эффекте, который при ЦМВИ развивается медленно — в традиционном исполнении 2—3 недели. Дальнейшим шагом к рационализации методов обнаружения антигенов ЦМВ является применение молекулярной гибридизации, которая позволяет без применения культуры тканей обнаружить вирусную ДНК непосредственно в исследуемых образцах.

Значительные преимущества имеет метод иммунофлюоресцентного анализа, позволяющий определить антитела М и G к ЦМВ, а также конкурирующий с ним по чувствительности иммуноферментный анализ. Сравнительные исследования показывают, что метод иммунофлюоресцентного анализа проще и доступнее, в то время как иммуноферментный анализ более чувствителен.

Наиболее ярким проявлением этой закономерности является присоединение ЦМВ к ВИЧ. Но и менее демонстративные факторы иммунодепрессии способствуют обострениям латентной или хронической ЦМВИ. К ним относятся экзогенные воздействия, способные снизить уровень клеточного иммунитета, в том числе многие инфекционные и онкологические заболевания, радиоактивное облучение и другие проявления экологического дисбаланса; ятрогенные факторы, к которым мы относим совокупность всех врачебных мероприятий, способных снижать клеточный иммунитет, в первую очередь длительное назначение цитостатических препаратов больным с трансплантированными органами, при системных заболеваниях крови и др.; эндогенные предпосылки, среди которых наиболее демонстративной является так называемая физиологическая иммунодепрессия, имеющая место при беременности.

Временное снижение реакций клеточного иммунитета к ЦМВ-антигенам во 2—3-м триместрах беременности является еще одним своеобразным аспектом в отношении взаимодействия между ЦМВ и организмом беременной женщины. Клеточный иммунитет играет важную роль в предотвращении внутриутробной инфекции, и его угнетение после первичной ЦМВИ может привести к заражению плода. При обострении хронической или латентной ЦМВИ явных клинических проявлений у матери нет. Но при этом у женщин в анамнезе имеются указания на привычное невынашивание беременности, неразвивающуюся беременность, мертворождения, рождение нежизнеспособных детей, а также детей-инвалидов с врожденными пороками развития.

Такие женщины обычно проделывают долгий путь к установлению причины несостоявшегося материнства: из женских консультаций — в акушерско-гинекологические стационары, где исключают гормональные нарушения и истмико-цервикальную недостаточность; далее — медико-генетическое обследование, после которого «напрашивается» поиск причин инфекционного порядка; бактериальных (токсоплазмоз, листериоз), а в последующем и вирусных, в первую очередь ЦМВИ. Первичная ЦМВИ у беременных возникает в 1—4% случаев и сопровождается 50% риском внутриутробного заражения плода. У новорожденных ЦМВ чаще всего проявляется желтухой, тромбоцитопенической пурпурой, гепатоспленомегалией, пневмонией.

При поражении ЦНС на фоне серозного менингита обнаруживается продуктивный цитомегаловирусный энцефалит, на фоне которого часто имеются мелкие кисты в перивентрикулярной зоне лобных и затылочных долей головного мозга, очаговая микрогирия лобных и затылочных долей. Обострения хронической или латентной ЦМВИ чаще (10—20%) возникают у серопозитивных беременных. Несмотря на то что ЦМВ выявляется у 1—2% всех новорожденных, только 0,05—0,1% из них страдают от ЦВМЗ. Даже при развитии во время беременности первичной ЦМВИ 90—95% женщин имеют шанс родить здорового ребенка.

Конечно, ЦМВИ у беременных может явиться не единственной причиной внутриутробной гибели плода, а заведомо инфицированная женщина способна родить здорового полноценного ребенка. В то же время следует считать, что у женщины с доказанной ЦМВИ и отягощенным акушерским анамнезом наиболее вероятной и частой причиной внутриутробной гибели плода является ЦМВИ. В этом случае возникают сложные вопросы: сохранять беременность у инфицированной ЦМВ женщины или считать ее противопоказанной. Трудно решить этот вопрос в более поздние сроки беременности. В подобных ситуациях рекомендуется использование дополнительных объективных методов исследования: динамическое ультразвуковое наблюдение за развитием плода.

Еще более информативным являются трансабдоминальный амниоцентез с вирусологическим анализом амниотической жидкости, а также пренатальное исследование анти-ЦМВ IgM у плода. Детей, родившихся без признаков инфицированности, желательно оградить от вскармливания грудным молоком, содержащим ЦМВ. Дети, родившиеся инфицированными ЦМВ, даже при отсутствии у них явных клинических проявлений нуждаются в длительном последующем наблюдении.

При решении вопроса о сохранении беременности при ЦМВИ приходится учитывать не только ближайшие возможные отрицательные последствия, но и отдаленные исходы для ребенка. В 10% наблюдений у внутриутробно инфицированных детей в последующем имеются нарушения слуха и интеллекта, а также другие неврологические нарушения.

Надежной противовирусной терапии при ЦМВИ до настоящего времени нет, хотя ведутся интенсивные поиски в этом направлении. Не оправдались надежды на противовирусные препараты широкого спектра действия, такие, как видарабин или аденин-арабинозид, а также ацикловир. К перспективным противовирусным препаратам при ЦМВ относят новые лекарственные средства — ганцикловир и фоскарнет, которые в нашей стране изучены не были. Но противовирусные препараты применяются вне беременности, они противопоказаны для беременных. Использование с лечебной целью интерферонов при ЦМВИ малорезультативно, но их изучение продолжается.

Резюмируя изложенную выше краткую информацию о ВПГ-и ЦМВ-инфекции, следует отметить возрастающую актуальность лечебных и профилактических мер, особенно в период планирования беременности и после ее наступления. С целью снижения перинатальных потерь при ВПГ- и ЦМВ-инфекции, ввиду ограниченных возможностей применения в период беременности (особенно в первом и втором триместрах) химиопрепаратов, было предложено использование высокоочищенного человеческого иммуноглобулина. Он является одним из перспективных подходов профилактикии лечения вирусных заболеваний в период беременности.

Защитное действие специфических антител при вирусной инфекции связывают с активацией комплементопосредственного лизиса и антителозависимой клеточной цитотоксичности в отношении инфицированных клеток. Антитела, появляющиеся в сыворотке в результате активной или пассивной иммунизации или вследствие инфекции, способны в значительной степени ограничивать виремию и тем самым влиять на распространение вируса в организме. При этом нейтрализация вируса наиболее эффективно проявляется в первые часы с момента заражения, когда вирус еще не внедрился в клетки. Но в силу экономических трудностей в нашей стране иммуноглобулин вводят в малых дозах, в то время как зарубежные авторы отмечают более благоприятный исход беременности при высоких дозах препарата.

Однако на сегодняшний день нет однозначных убедительных данных о высокой эффективности данного препарата у беременных с вирусной инфекцией, в то время как это один из наиболее эффективных альтернативных вариантов лечения этого тяжелого хронического заболевания.

Вирусные инфекции у беременных сопровождаются интоксикацией организма, нарушением реологических свойств крови и возникают на фоне первичного и вторично возникшего иммунодефицита.

В настоящее время все большее внимание привлекают эфферентные методы воздействия, в частности плазмаферез. Методы эфферентной терапии считаются необходимым компонентом активной детоксикации, реологической и иммунной коррекций гомеостаза.

Методика проведения плазмафереза у женщин с вирусной инфекцией вне и во время беременности

Лечебный плазмаферез проводится в двух режимах: прерывистом (дискретный) с использованием мешков «Гемакон 500\300» и непрерывном с использованием аппарата «Наеmоnetics» (США). Большее предпочтение отдается дискретному режиму плазмафереза, как более простому в проведении и как более показательному для научных исследований, при котором возможно произвести определенное исследование до и после каждого забора крови, когда точно известен объем удаленной плазмы и реинфузируемой крови.

Курс лечения включает до трех сеансов плазмафереза с удалением 30—50% ОЦП за один сеанс, что относится к средним объемам эксфузии плазмы. Перерыв между сеансами составляет 1—2 дня. Для расчета объемов плазмоэксфузии используются математические формулы, где учитывается масса пациентки, уровень гемоглобина, гематокрит, количество вводимого цитрата. Для уменьшения количества вводимого цитрата используется гепарин в дозе 2500—5000 ед в зависимости от показателей гемостазиограммы. За сеанс удаляется от 500 до 700 мл плазмы (в среднем 600 мл).

Особое внимание следует уделять адекватному плазмовозмещению. Удаление 30—50% ОЦП может быть компенсировано сочетанным введением коллоидных и кристаллоидных растворов в отношении к объему удаленной плазмы 1,2:1,0 вне беременности, а во время беременности — 2:1. В качестве коллоидных растворов используются декстрановые растворы (полиглюкин, реополиглюкин, гемодез). Среди наиболее распространенных коллоидов выделяется реополиглюкин — 10%-ный раствор декстрана с молекулярным весом 30 000—40 000. Привлекает его способность уменьшать вязкость крови, восстанавливать кровоток в мелких капиллярах, предотвращать агрегацию форменных элементов крови.

У беременных женщин обязательно используется белковый препарат — 10%-ный раствор альбумина, который повышает коллоидно-осмотическое давление, способствует переходу жидкости из тканей в сосудистое русло, улучшает транскапиллярный обмен, улучшает агрегатное состояние крови.

Первые 300—400 мл удаляемой плазмы замещается кристаллоидными растворами, проводя на этом фоне биологическую пробу на планируемый к инфузии коллоидный раствор. Для ресуспензии эритроцитов используется физиологический раствор.

При изучении влияния плазмафереза на организм женщин с вирусной инфекцией вне и во время беременности получены положительные результаты. По окончании курса лечебного плазмафереза титр IgM, IgG антител к ЦМВ и ВПГ-2 снижается в 1,5—2 раза. Общее самочувствие пациенток улучшается, выявляется увеличение продолжительности ремиссии в среднем на 5,5 мес, значительно снижается частота выявления антигена ЦМВ и ВПГ-2 после повторного обследования.

При изучении влияния плазмафереза на иммунную систему нами отмечена нормализация ранее сниженных основных параметров системы. После проведения лечения у обследованных пациенток с вирусной инфекцией происходят определенные перераспределения субпопуляций лимфоцитов: повышение уровней общих Т-лимфоцитов (CD 3) и В-лимфоцитов (CD 19), возрастает также содержание Т-хелперного звена (CD 4) Т-лимфоцитов. Соответственно увеличивается показатель иммунорегуляторного индекса.

Значительные изменения происходят в системе гемостаза: после проведения плазмафереза снижается коагуляционный потенциал крови за счет плазменного и тромбоцитарного звена, при этом активность ингибиторов свертывания и фибринолиза и фибринолитический потенциал остаются на прежнем уровне. В то же время маркеры свидетельствуют об ослаблении процессов внутрисосудистого свертывания крови. В результате снижается вязкость крови, улучшаются ее реологические свойства, нормализуется микроциркуляция.

Детоксикационный эффект плазмафереза подтвержден путем исследований уровня молекул средней массы, которые являются интегральным показателем эндогенной интоксикации, и показателей «парамецийного» времени, характеризующего токсичность плазмы. После проведения сеансов плазмафереза отмечено увеличение показателей «парамецийного» времени, что указывало на уменьшение токсичности плазмы. Также выявлено снижение уровня средних молекул по сравнению с исходными данными.

В динамике терапии происходит снижение концентрации ЦИК почти в два раза. Содержание антител к золотистому и эпидермальному стафилококкам также снижалось более чем в 2 раза. Под влиянием плазмафереза улучшается также функция естественных систем детоксикации, нормализация обменных процессов. Таким образом, детоксикационный эффект плазмафереза обусловлен снижением эндогенной интоксикации организма.

При оценке фето-плацентарного и маточно-плацентарного кровотока в системе мать — плацента — плод отмечена нормализация состояния плода по данным кардиотокографии.

Таким образом, при плазмаферезе происходит удаление из кровеносного русла повышенного содержания иммунных комплексов антиген-антитело, антител IgM и IgG, что разгружает на определенное время специфические иммунные механизмы, элиминация вирусов, в связи с чем уменьшается частота рецидивов (ВПГ-2) и интенсивность проявления инфекции, что способствует пролонгированию и благоприятному исходу беременности для матери и плода.

В.Н. Кулаков, В.Н. Серов, A.M. Абубакирова, Т.А. Федорова
Похожие статьи
  • 07.04.2013 14134 39
    Изосенсибилизация и иммуноконфликт в акушерстве и неонатологии

    Проблема иммунологических взаимоотношений плода и материнского организма до последнего времени остается актуальной и объединяет ряд вопросов, требующих незамедлительного решения в акушерстве и микропедиатрии. Установление того факта, что изоантигенная несовместимость по отдельным факторам крови може...

    Основы акушерства
  • 10.01.2014 10699 22
    Прелиминарный период

    Прелиминарный период наблюдается у 33% беременных, при сроке беременности 38-40 недель.  Нормальный прелиминарный период характеризуется редкими, слабыми схваткообразными болями внизу живота и в пояснице, возникающими на фоне нормального тонуса матки. Длительность его может достигать 6-8 часов. Зрел...

    Основы акушерства
  • 04.12.2013 10393 20
    Техника катетеризации подключичной вены

    При подключичном доступе могут быть использованы несколько точек в подключичной области: точки Аубаниака, Вильсона и Джилеса. Точка Аубаниака расположена на 1 см ниже ключицы по линии, разделяющей внутреннюю и среднюю треть ключицы; точка Вильсона на 1 см ниже ключицы по срединно-ключичной линии; то...

    Основы акушерства
показать еще
 
Акушерство и гинекология