Хемокины и стимуляция роста опухоли

06 Августа в 14:15 67 0
Множество цитокинов представлено хемокинами, общее количество которых у млекопитающих достигает 50.

Как известно, хемокины индуцируют хемотаксис многих типов клеток и являются необходимыми компонентами для оптимальных межклеточных взаимодействий в индукции иммунологического ответа.

В настоящее время хемокины представлены в основном четырьмя большими семействами: СХС(а), СС(в), С(у) и СХ3С(8).

Хемокины каждого из них взаимодействуют со своими поверхностными рецепторами: соответственно CXCR, CCR, XCR, CX3CR.

Стало известно, что некоторые опухолевые клетки продуцируют различные хемокины и экспрессируют их рецепторы, что во многих случаях способствует усилению роста опухоли. К настоящему времени наибольшее количество работ посвящено изучению хемокинов семейства СХС, к которому относятся IL-8, IP-10, Mig, SDF-lcc, GROa, CXCL10, CXCL12 и др.

Экспрессия рецепторов к хемокинам

Имеются доказательства того, что клетки многих опухолей экспрессируют рецепторы к хемокинам указанного семейства (CXCR3, CXCR4, CXCR6, CXCR7). Многие хемокины обнаруживаются внутри опухоли, а также в различных серозных жидкостях больных.

Исследование CXCR4, который экспрессируется многими опухолями, показало, что, как правило, он ассоциируется с резким усилением ангиогенеза, развитием метастазов и более агрессивным течением опухолевого процесса; очень часто указанный рецептор обнаруживается в клетках метастазов.

Такие данные получены при изучении рака простаты, глиомы, саркомы Юинга, а также при исследовании клеток метастазов в легкие, печень, костный и головной мозг. Установленное значение CXCR4 в прогрессии опухолевого процесса привело к заключению, что он может быть очень важной мишенью для терапии рака, что продемонстрировано на различных экспериментальных моделях.

Выраженное усиление экспрессии CXCR4 установлено при многих злокачественных глиомах, которые характеризуются высоким уровнем васкуляризации и плохим прогнозом. Лиганд этого рецептора CXCL12 обнаруживается в супернатантах эндотелиальных клеток и клетках глиом, а его выделение в окружающую среду существенно влияет на пролиферацию и выживаемость опухолевых и эндотелиальных клеток.

В результате исследования CXCR4 при раке молочной железы выявлено, что его взаимодействие с лигандом SDF-la способствует развитию метастазов в мозг.

Установлено, что SDF-la постоянно экспрессируется клетками первичного рака молочной железы и способствует сосудистой нестабильности путем увеличения проницаемости сосудов, что приводит к созданию благоприятных условий для проникновения опухолевых клеток в кровяное русло и их метастазирования. Блокада указанных лиганд-рецепторных взаимодействий тормозит миграцию опухолевых клеток.

Рецептором для SDF-la служит CXCR4. Указанный рецептор экспрессируется многими клетками опухолей мозга человека, а его взаимодействие с SDF-al усиливает пролиферацию, что сопровождается изменениями внутриклеточных процессов, регулирующих это взаимодействие.

Наличие еще одного рецептора CXCR3, взаимодействующего с CXCL10 (представитель семейства СХС), отмечено на клетках различных линий аденокарциномы молочной железы. В результате этого взаимодействия изменяется ряд функций клеток аденокарциномы, однако для установления роли таких изменений в течении опухолевого процесса необходим дальнейший анализ.

Наряду с этим многие данные показывают, что с экспрессией CXCR3 связана прогрессия многих лимфопролиферативных заболеваний, включая множественную миелому и лимфомы.

Хемокин GROa (CXCL1) — аутокринный фактор роста меланомы и член семейства хемокинов СХС — также может способствовать усилению роста опухоли при взаимодействии со своим рецептором CXCR2. Эти данные получены при исследовании клеток карциномы РАМ-212, которые постоянно экспрессируют GROa и быстро метастазируют.


Отмечено, что он может усиливать рост этой плоскоклеточной карциномы и ее метастазирование; процесс сопровождается инфильтрацией лейкоцитами (G ROa — хемоаттрактант для нейтрофилов) и усилением ангиогенеза.

Значительный интерес представляют данные изучения хемокинов другого семейства — СС. Известно, что ряд опухолей экспрессируют рецепторы, а иногда и продуцируют хемокины семейства СС, в состав которого входят МСР-1, MIP-la, эотаксин, RANTES и др.

В частности, имеется информация и о том, что клетки меланомы экспрессируют CCR7, взаимодействующий со своим лигандом CCL21, который также продуцируется опухолевыми клетками.

Обращается внимание на то, что клетки различных линий меланомы, а также первичных опухолей отличаются гетерогенностью в экспрессии мРНК CCR7. При этом наблюдается корреляция между экспрессией и миграцией опухолевых клеток под влиянием CCL21. Авторы отмечают, что ССR7-положительные метастазирующие клетки меланомы при усилении продукции CCL21 могут мигрировать в лимфатические узлы.

На клетках меланомы, а также различных клеточных линиях этой опухоли, может экспрессироваться и CCR9, который взаимодействует с хемокином ТЕСК (thymus expressed chemokine). Экспрессия этого рецептора обнаружена также на клетках аденокарциномы линии СаСо-2, но не выявлена на клетках линий, полученных из колоректальных опухолей, рака молочной железы и легкого. Авторы полагают, что экспрессия указанного рецептора — важный этап метастатического процесса.

В прогрессии опухоли может играть роль еще один хемокин семейства СС — МСР-1, хемоаттрактант моноцитов. Экспрессировать его могут различные опухолевые клетки. На примере клеток плоскоклеточной карциномы и дисплазии пищевода человека при параллельном изучении инфильтрации макрофагами, васкуляризации, экспрессии МСР-1, его рецептора — CCR2 и VEGF было показано следующее.

Клетки некоторых линий постоянно экспрессировали мРНК МСР-1, и ее уровень по мере развития инвазии повышался. В участках МСР-1-положительных опухолевых клеток по сравнению с МСР-1-отрицательными наблюдались экспрессия VEGF опухолевыми клетками, неоваскуляризация и увеличение количества макрофагов.

В табл. 13 представлены данные об экспрессии рецепторов хемокинов клетками различных опухолей.

Таблица 13. Рецепторы хемокинов, экспрессируемые клетками различных опухолей
imop_t_13.jpg

В процесс опухолевого роста включается и RANTES (член семейства СС), что показано при исследовании первичного узла и метастазов рака молочной железы. Отмечено, что уровень этого хемокина в сыворотке крови был существенно выше на различных стадиях заболевания (исключение составляла 1 стадия), а также при метастазах.

Обращается внимание на то, что прогрессирование заболевания сопровождалось заметным увеличением количества RANTES в нормальной ткани, окружающей опухоль.

Авторы считают, что значение RANTES в опухолевом процессе подлежит дальнейшему изучению и предполагают, что он может иметь прогностическое значение. Информация об участии в стимуляции роста опухоли хемокинов семейств С и СХЗС отсутствует.

Таким образом, имеется достаточно данных о том, что многие хемокины могут участвовать в усилении роста опухоли. Этот факт не вызывает сомнений, однако, как и в отношении других цитокинов, возникает вопрос: почему опухоли различаются по способности продуцировать хемокины и их рецепторы?

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.

Похожие статьи
показать еще