Интерлейкины и стимуляция роста опухоли

06 Августа в 13:36 61 0
Как известно, учение о цитокинах (монокинах, лимфокинах, интерлейкинах, хемокинах, различных ростовых факторах) начало формироваться к концу 60-х годов прошлого столетия, непрерывно и очень активно развивалось на протяжении всех последующих десятилетий и в настоящее время представляет собой одно из наиболее популярных направлений не только в медицине, но и в различных биологических науках.

Темп исследований в этом направлении не ослабевает, количество работ увеличивается в геометрической прогрессии, что отражает масштабность публикаций по данному вопросу.

Такой всеобъемлющий интерес к изучению цитокинов как в норме, так и при патологии понятен, так как разнообразие и широта их биологических эффектов имеет в высшей степени важное значение для поддержания нормального гомеостаза и развития различной патологии.

Проблема изучения роли цитокинов становится все сложнее, если учесть, что общее количество идентифицированных цитокинов превышает 300, а интерлейкинов — 30.

Стало особенно привлекательным обязательно находить связь между характером течения той или иной патологии и уровнем продукции интерлейкинов. В результате при практически однозначной оценке значения цитокинов в норме, в частности в регуляции различных форм иммунологического ответа, вырисовывается чрезвычайно пестрая картина разнообразия трактовок их роли при той или иной патологии, прогнозе, эффективности терапии и т.д.

Это во многом объясняется тем, что биологические эффекты многих цитокинов (в этом плане особенно демонстративны интерлейкины) идентичны. Из этого следует, что нередко, в частности при индукции цитотоксичности, дефицит или снижение продукции отдельных цитокинов легко может быть компенсировано другими — факт, который учитывается крайне редко.

Поэтому достаточно часто определение ограниченного числа цитокинов (а именно такими возможностями, к сожалению, располагает подавляющее число лабораторий) при той или иной патологии не отражает клинические особенности течения процесса.

Злокачественные новообразования могут претендовать на одно из первых мест по интенсивности изучения роли цитокинов и возможности их использования в иммунотерапии. Такая ситуация полностью понятна и оправдана, так как цитокины — участники всех этапов ответа на опухолеассоциированные антигены, а их способность усиливать цитотоксичность киллерных клеток огромна.

Однако при этом необходимо разграничивать два аспекта изучения роли цитокинов при онкологических заболеваниях:

1) влияние цитокинов на функции клеток системы иммунитета с последующим усилением их противоопухолевой активности;
2) влияние цитокинов на опухолевые клетки, результатом чего может быть не только ингибиция, но и стимуляция роста опухоли.

Исходя из этого, вряд ли уместны сомнения относительно того, что наши знания о секреции цитокинов, в частности различных ростовых факторов и их значении в развитии и усилении злокачественного роста, остаются неясными.

Быстрое и непрекращающееся пополнение перечня цитокинов — причина того, что в настоящее время при обилии информации в отношении одних из них информация о других весьма немногочисленна, а иногда представлена единичными работами.

Последнее особенно хорошо иллюстрируют сведения о недавно идентифицированных интерлейкинах, относящихся к различным семействам.

Возможность участия цитокинов в усилении роста опухоли — факт, который к настоящему времени хорошо известен, а во многих случаях влияние цитокинов на опухолевый рост исследовано и на молекулярном уровне.

Одним из непременных условий усиления роста опухоли под влиянием цитокинов является экспрессия опухолевыми клетками очень многих рецепторов к тем или иным цитокинам — фон, на котором возможна паракринная стимуляция роста опухоли.

Еще более благоприятным условием усиления роста опухоли под влиянием цитокинов следует считать факт, согласно которому многие опухолевые клетки могут не только экспрессировать рецепторы для цитокинов, но и продуцировать их. В этих случаях в зависимости от биологических свойств тех или иных цитокинов создаются все условия для аутокринной регуляции роста опухолевых клеток.

Идентификация новых цитокинов происходит достаточно стремительно и поэтому, возможно, для некоторых из них данные об участии в стимуляции роста опухоли практически отсутствуют.

Анализируя литературу о взаимодействии цитокинов и опухолевых клеток, можно прийти к заключению, что очень многие цитокины способны при определенных условиях участвовать в усилении роста опухоли. Это наглядно подтверждает информация о влиянии интерлейкинов, которые сравнительно давно идентифицированы и практически каждый из которых может усиливать рост опухоли.

Значительно сложнее провести такой анализ всех известных цитокинов, количество которых, как уже указывалось, превышает 300. Тем не менее многие из них, в частности такие хорошо известные ростовые факторы, как TGFp, VEGF, PDGF, другие проангиогенные факторы, хемокины, могут участвовать в усилении роста опухоли.

Такая приоритетность указанных цитокинов не означает, что другие при благоприятных условиях не могут также участвовать в стимуляции роста опухоли. Далее будут представлены факты, подтверждающие это.

Интерлейкины

В настоящее время идентифицирован 31 интерлейкин. Согласно современным представлениям, большинство из них относятся к нескольким семействам: семейство IL-2 (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21), семейство IL-12 (IL-12, IL-23, IL-27), семейство IL-10 (IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26 с субсемейством IL-28A, IL-28B, IL-29) и семейство IL-17 (IL-17, IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17E, IL-17F, IL-25). Остальные известные интерлейкины (IL-1, IL-3, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11, IL-13, IL-14, IL-16, IL-31) пока еще не объединены в отдельные семейства.

Сведения об участии отдельных интерлейкинов в стимуляции роста опухоли, во-первых, различаются по объему данных, а во-вторых, в отношении некоторых из них такая информация отсутствует. Поэтому ниже будут представлены данные с учетом наличия соответствующей информации, независимо от принадлежности интерлейкинов к тому или иному семейству.

Интерлейкин-1

Клетки многих опухолей продуцируют IL-1. Нередко опухолевые клетки не только продуцируют этот интерлейкин, но и экспрессируют мРНК и соответствующие рецепторы.

Перечень таких опухолей достаточно велик: меланома, карцинома желудка, рак легкого, яичника, молочной железы, синовиальная саркома, плоскоклеточная карцинома полости рта, головы и шеи, глиомы, глиобластомы. Экспрессия IL-1a и его мРНК наблюдается также при индукции химического канцерогенеза.

Возможна большая гетерогенность опухолевых клеток по продукции IL-1a и IL-1в, а также экспрессии их рецепторов. В связи с этим неодинаково значение этих интерлейкинов в усилении роста опухоли. Можно заключить, что стимуляция роста в большинстве случаев сочетается с экспрессией IL-1a, что дало основание рассматривать его как аутокринный фактор роста опухоли.

Изучение влияния IL-1 на рост опухоли показало, что он играет существенную роль в ангиогенезе. Это было подтверждено исследованиями клеток глиобластомы и рака молочной железы, которые экспрессировали IL-1R1 и продуцировали IL-1, что создавало условия для паракринной и аутокринной регуляции, усиления ангиогенеза, опухолевой прогрессии и развития метастазов.

С экспрессией рецепторов IL-1RI и продукцией IL-1a, что сопровождается повышением уровня последнего в сыворотке крови, связывают прогрессию и метастазирование карциномы желудка.

Интересные данные получены при изучении доброкачественных и злокачественных опухолей женских половых органов на основании определения IL-1a и sIL-RII. Было показано, что уровень IL-1a и sIL-lRII у больных раком яичника выше, чем при раке шейки матки — факты, которые позволили авторам прийти к заключению, что повышение уровня IL-1a особенно характерно для рака яичника.

Как отмечено выше, участие IL-1 в стимуляции роста опухоли во многом связано с усилением ангиогенеза. Результаты изучения IL-1a, IL-1в и IL-1ra (антагониста рецептора IL-1) позволили составить достаточно определенное представление о стимулирующем влиянии IL-1.

Во-первых, авторы показали, что в ткани и гомогенатах клеток карциномы молочной железы человека повышен уровень IL-8 и sIL-1R. Во-вторых, авторы считают, что локальное увеличение количества IL-1 в опухоли — результат активации клеток микроокружения. И наконец, в-третьих, взаимодействие IL-1/IL-1R путем аутокринного или паракринного механизма приводит к выделению каскада цитокинов, способных усиливать ангиогенез.

В общий процесс прогрессии опухоли с участием IL-1 включается также взаимодействие между эпителиальными и стромальными клетками, что отмечено при изучении рака молочной железы.

Трансфекция гена IL-1a в клетки рака молочной железы быстро формирует эстрогензависимые опухоли. Несмотря на то что экспрессия IL-1a in vivo не играла существенной роли в развитии метастазов, в системах in vitro показано, что связывание IL-1a-экспрессирующих опухолевых клеток с фибробластами приводит к экспрессии прометастатических генов и усиливает активность металлопротеиназы (ММП).

Значение экспрессии гена IL-1 дополняется и данными о том, что его трансфекция индуцирует кахексию.

Рассматривая механизм стимулирующего действия IL-1 на рост опухоли, очень важно иметь в виду, что наряду с проангиогенными цитокинами в этот процесс включаются IP-10 и MIG (монокин, индуцированный IFNy). Эти данные получены при изучении клеток карциномы кишечника, и отмечено, что повышение уровня таких цитокинов, как IL-8, VEGF, и снижение IP-10, MIG во многом обусловлено NO.

Неоднозначность действия IL-1 на рост опухоли иллюстрирует рис. 68.

imop_68.jpg
Рис. 68. Разнонаправленное влияние IL-1 на рост опухоли

Поскольку авторы практически всех исследований, приведенных выше, отмечали, что IL-1, в частности IL-1a, является маркером опухолевой прогрессии, то, естественно, определение его уровня все больше применяется в клинике. Однако при этом следует учитывать большую вариабельность уровня IL-1 в плазме, которая обусловлена полиморфизмом его гена, как и TNFa.

Интерлейкин-2

Как известно, IL-2 является одним из центральных регуляторов иммунологического гомеостаза и необходим на всех этапах формирования иммунологического ответа. Его выраженная способность индуцировать цитотоксическую активность различных киллерных клеток послужила основанием для того, что он стал первым интерлейкином, который начал применяться с целью иммунотерапии.

Интерес к использованию этого интерлейкина не ослабевает, и его с полным правом считают одним из наиболее потентных цитокинов в иммунотерапии рака.

Почти 20 лет назад неожиданно оказалось, что многие опухолевые клетки не только экспрессируют рецепторы к этому интерлейкину, но и продуцируют его. Первые доказательства такой возможности были получены S. Rosenberg и сотрудниками еще в 1987 г. при исследовании клеток различных опухолей (меланомы, рака почки, молочной железы, генерализованной лимфомы). Эти же авторы показали, что после взаимодействия IL-2 и IL-2R происходит интернализация этого лиганда, который обнаруживается в цитоплазме.

Способность опухолевых клеток экспрессировать рецепторы к IL-2, естественно, вызвала оправданный интерес, что привело к получению большого количества данных. Из этих данных следовало, что экспрессировать рецепторы IL-2 и продуцировать этот интерлейкин могут очень многие опухоли: меланома, карцинома кишечника, рак молочной железы, яичника, глиомы, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, нейросаркомы, тимомы, рак простаты, плоскоклеточная карцинома головы и шеи и др.

Клетки меланомы стали достаточно частым объектом исследований, в результате которых было установлено, что клетки многих линий этой опухоли, а также свежевыделенные могут экспрессировать различные цепи IL-2R, мРНК IL-2 и продуцировать биологически активную форму этого цитокина. В клетках меланомы частота выявления высокоаффинного IL-2RP оказалась значительно более высокой, чем IL-2Ra (CD25); параллельно наблюдалась экспрессия таких структур, как ICAM-1, антигены II класса главного комплекса гистосовместимости (ГКГ).

Следует подчеркнуть, что были выявлены различия в способности клеток разных линий экспрессировать IL-2R и продуцировать этот цитокин. Об этом свидетельствует ряд данных, в частости результаты цитометрического исследования клеток различных линий — М14, IGR3, МЕ1477, JUCO.

Значение экспрессии рецептора IL-2, продукции этого цитокина, а также экспрессии ряда других структур клетками меланомы очень убедительно демонстрирует серия исследований, выполненных на клетках линии MELP, полученной из участков опухолей больных после комплексной терапии IL-2 и IFNa.

В итоге было выделено 7 линий клеток, из которых одна в дальнейшем культивировалась с IL-2. Клетки именно этой линии обладали способностью стабильно экспрессировать в- и х-цепи IL-2R (фенотип клеток IL-2RP+x+), продуцировать биологически активный IL-2, экспрессировать маркеры опухолевой прогрессии ICAM-1 и CD44, HLA-DR, IL-15R, продуцировать IL-6. К особенностям этой линии относится также способность постоянно синтезировать sIL-2R.

Под влиянием IL-2 пролиферация клеток этой линии усиливалась, что рассматривается как механизм индукции опухолевой прогрессии. На рис. 69 показано изменение свойств клеток меланомы при длительном культивировании с IL-2. Введение клеток MELP бестимусным мышам сопровождалось быстрым ростом опухоли.

В связи с этими данными авторы отмечают, что наличие MELP-фенотипа поможет выявить группу больных, у которых IL-2-терапия может способствовать неблагоприятному течению онкологического заболевания.

imop_69.jpg
Рис. 69. Формирование злокачественного фенотипа клеток меланомы в условиях длительного культивирования с rIL-2

Различия в способности экспрессировать IL-2R и продуцировать этот цитокин характерны для клеток не только меланомы, но и других опухолей. Например, клетки линии M25-ST рака молочной железы экспрессировали в- и у-цепи IL-2R, в то время как клетки линии Breast М не экспрессировали ни одной из указанных цепей; клетки линий других опухолей (карциномы легкого, эпидермальной карциномы, тимомы и др.) также различались по способности экспрессировать IL-2R.

Иллюстрацией сложности взаимодействия IL-2 с опухолевыми клетками служат данные W. Lin и соавторов, которые показали, что клетки различных карцином (плоскоклеточной карциномы в области головы и шеи, карцином желудка, почки и др.) экспрессируют в- и у-цепи IL-2R, мРНК IL-2 и продуцируют этот цитокин.

Одновременные продукция IL-2 и экспрессия IL-2R оказывали стимулирующий эффект на рост опухоли. Уникальность этих исследований состоит в том, что впервые показана зависимость экспрессии указанных структур от фазы клеточного цикла: экспрессия мРНК IL-2R происходит значительно активнее в М-фазе, чем в G0- и G1-фазах.

На основании результатов исследований с использованием различных модельных систем делается вывод, что эндогенный IL-2 — фактор аутокринной регуляции роста опухолевых клеток.

Большой интерес для понимания характера иммуностимулирующего действия IL-2 на рост опухоли представляют данные, полученные Т. Whiteside, Т. Riechert, Y. Kashii, D. Kuhn, Т. Bauernhofer и другими авторами при исследовании клеток линий различных карцином человека.

Авторы изучали продукцию IL-2 и экспрессию его высокоаффинного рецептора — IL-2Rp/y. Было установлено, что клетки различных карцином человека продуцируют IL-2 и экспрессируют указанный рецептор.

Экспрессия рецептора опухолевыми клетками сочеталась с усилением их митоза, что свидетельствует об идентичности этих лигандрецепторных взаимодействий в лимфоцитах. Антитела против IL-2 ингибировали пролифецию клеток карциномы.

Подтверждением способностей IL-2 усиливать рост опухоли послужили результаты опытов культивирования опухолевых клеток с IL-2-специфическим олигонуклеотидным антисенсом: в таких условиях усиливался их апоптоз по сравнению с таковым у необработанных клеток, и это дало основание заключить, что IL-2 может усиливать рост опухолевых клеток и защищать их от апоптоза.

В дальнейших исследованиях установлено, что указанный антисенс блокирует синтез IL-2 в опухолевых клетках и повышает уровень р27 и р21 — свидетельство того, что IL-2 важен в регуляции этих белков и контролирует клеточный цикл опухолевых клеток.

Был установлен еще ряд важных закономерностей: во-первых, показано, что многие клетки различных карцином человека экспрессируют а-, в- и у-цепи IL-2R, во-вторых, повышение их экспрессии связано с прогрессией заболевания и инвазией. На примере плоскоклеточной карциномы с локализацией в области головы и шеи (линия PC1-13) обнаружено, что генетическая модификация этих опухолевых клеток путем трансфекции гена а-цепи IL-2R приводит к более быстрой пролиферации их по сравнению с контролем.

Авторы отметили еще один принципиальный факт: IL-2Ra-пoлoжитeльныe опухолевые клетки оказались более резистентными к химиопрепаратам, чем клетки, экспрессирующие IL-2RP. Эти данные убедительно свидетельствуют, что для опухолей, в состав которых входят IL-2Rа-экспресирующие клетки, характерен более агрессивный рост, а наличие IL-2Ra может служить маркером плохого прогноза.

Наконец, для понимания возможностей негативного влияния экспрессии IL-2R при формировании противоопухолевого иммунитета не менее существенно и то, что экспрессия CD25 (IL-2Ra) циркулирующими Т-лимфоцитами способствует апоптозу последних у онкологических больных, что показано при исследовании Т-лимфоцитов периферической крови больных раком молочной железы.

Анализируя накопленный опыт изучения экспрессии IL-2R и продукции IL-2 различными опухолевыми клетками, можно констатировать, что не только разные опухоли, но и клетки отдельных линий одной и той же опухоли различаются по способности продуцировать этот интерлейкин и экспрессировать его рецепторы.

При исследовании эпителиальных опухолей головы и шеи (карциномы), соединительнотканных опухолей опорно-двигательного аппарата (фибро- и рабдомиосаркомы и др.) показано, что опухолевые клетки одних больных экспрессируют рецепторы IL-2 с различной интенсивностью этой экспрессии, а другие не экспрессируют их.

Такая гетерогенность сопровождалась гетерогенностью ответа опухолей на рекомбинантный IL-2: при высоком уровне экспрессии CD25 под влиянием IL-2, как правило, наблюдалась выраженная стимуляция роста.

Более того, клетки с высоким уровнем эксперссии CD25 отличались высокой степенью злокачественности, а их супернатанты усиливали пролиферацию опухолевых клеток, ингибировали пролиферацию лимфоцитов, в результате чего при взаимодействии лимфоцитов и опухолевых клеток имела место стимуляция роста последних, что иллюстрирует рис. 70.

imop_70.jpg
Рис. 70. Влияние рекомбинантного IL-2 на рост различных опухолей

При оценке неблагоприятного влияния IL-2 на формирование противоопухолевого иммунитета следует учитывать хорошо известный факт, согласно которому рецепторы к IL-2 экспрессируют различные клетки системы иммунитета, включая и супрессорные Т-лимфоциты.

Более того, IL-2 может быть определен как бифункциональный цитокин, который активирует функционально доминирующий клон клеток, экспрессирующих его рецепторы.

Такие данные получены в динамике изучения опухолеассоциированной супрессии на модели перевивной рабдомиосаркомы: введение экзогенного IL-2 на этапе выраженного формирования опухолеассоциированной супрессии приводило к резкому усилению роста опухоли.

Можно утверждать, что характер ответа опухолевых клеток на IL-2 во многом определяется тем, какие цепи IL-2R экспрессируются на поверхности опухолевой клетки, ко-экспрессией дополнительных структур, особенностями внутриклеточного сигнала трансдукции после лиганд-рецепторных взаимодействий и др.

Следует также учитывать тот факт, что IL-2R может взаимодействовать с другими цитокинами (например, IL-4, IL-15 способны связываться с в- и у-цепями IL-2R), в результате чего формируются новые сигнальные пути. Особое значение в этой связи приобретают клетки микроокружения и их способность продуцировать те или иные цитокины, что может обусловить неодинаковый характер взаимодействия IL-2R с соответствующими лигандами в различных органах.

Нельзя также исключить эффект дозозависимости IL-2, который проявляется в том, что под влиянием низких доз может наблюдаться ингибиция роста опухоли, а высоких — стимуляция. Однако, вероятнее всего, характер ответа на IL-2 определяется если не комплексом всех возможных причин, то возможными вариантами их сочетаний.

Итак, можно констатировать следующее. Если еще несколько лет назад вопрос о характере взаимоотношения опухолевых клеток с IL-2, их способности продуцировать этот цитокин и экспрессировать его рецепторы был предметом различных толкований, то в настоящее время очевидно, что при определенных условиях и в отношении определенных опухолевых клеток IL-2 может способствовать усилению роста опухоли и формированию агрессивного фенотипа опухолевых клеток. Стимулирующее влияние IL-2 на рост опухоли представлено на рис. 71.

imop_71.jpg
Рис. 71. Стимулирующее влияние IL-2 на рост опухоли

Интерлейкин-3

Известно, что IL-3 — мультифункциональный цитокин, который участвует в дифференцировке различных гемопоэтических клеток и является необходимым и важным участником всех этапов гемопоэза. Информация о способности опухолевых клеток продуцировать IL-3 сравнительно невелика.

Исследование клеток первичной инвазивной меланомы показало, что в подавляющем большинстве случаев клетки меланомы экспрессируют мРНК IL-3 параллельно с накоплением этого цитокина в тучных клетках. Оценивая значение продукции IL-3 клетками меланомы, авторы рассматривают ее как способствующую прогрессии опухоли.

Появилась информация и о том, что IL-3 может опосредовано участвовать в усилении роста опухоли, в частности на ранних этапах развития рака молочной железы. Было показано, что лимфоциты инфильтрирующие опухоль (ЛИО) рака молочной железы выделяют в кулыуральную среду IL-3. Авторы полагают, что экспрессия IL-3 ЛИО молочной железы может быть необходима для поддержания хронического воспаления и усиления ангиогенеза.

Наконец, взаимодействие IL-3 со своим рецептором IL-3Rа, который экспрессируют миелоидные клетки, может иметь важное значение для усиления клеточного роста при ходжкинских лимфомах. Идентичная оценка роли IL-3 дана в результате изучения лейкемических клеток, которые под влиянием IL-3 и GM-CSF усиливали экспрессию с-Мус и его мРНК, что сопровождалось изменениями клеточного цикла.

Интерлейкин-4

Многие опухолевые клетки продуцируют IL-4, его мРНК и экспрессируют соответствующие рецепторы. Такой способностью обладают клетки многих опухолей: меланомы, рака прямой кишки, карцином почки, желудка, нейробластомы. В отличие от других интерлейкинов продукция IL-4 и экспрессия его рецепторов опухолевыми клетками, как правило, сочетается с регрессией опухоли.

Поэтому на фоне данных, показывающих, что IL-4 способствует регрессии опухоли, представляют интерес факты, что IL-4 вместе с IL-6 и TNFcc может включаться в патогенез эндометриоза — состояние, которое рассматривается как предраковое и характеризуется неконтролируемой пролиферацией ткани эндометрия.

Изучение различных цитокинов у больных с эндометриозом в периферической крови и перитонеальной жидкости показало, что существуют значительные функциональные и фенотипические различия Т-лимфоцитов у больных и здоровых.

Эти различия проявляются и в изменении уровня продукции некоторых цитокинов. В частности, на фоне снижения уровня IFNy увеличивается количество IL-4 с последующей нормализацией уровня этого цитокина после проведения соответствующей терапии.

Интерлейкин-5

Работы, касающиеся изучения продукции IL-5 опухолевыми клетками и ее роли в опухолевом процессе, единичны. В частности, показано, что при плоскоклеточной карциноме с локализацией в области головы и шеи высокодифференцированные опухолевые клетки локализуются в участках накопления эозинофилов, постоянно экспрессируют мРНК IL-5 и мРНК металлопротеиназы.

Несмотря на то что авторы ограничиваются констатацией этого факта, можно предположить, что сочетание продукции IL-5 и металлопротеи-наз, вероятно, способствует усилению роста опухоли.

Ограниченность данных не дает возможности в настоящее время выработать четкую позицию в вопросе участия IL-5 в стимуляции роста опухоли.

Интерлейкин-6

Продукция IL-6 и экспрессия его рецепторов характерны для клеток многих опухолей: меланомы, рака почки, плоскоклеточной карциномы, рака молочной железы, яичника, карциномы желудка и кишечника, множественной миеломы, глиобластомы и др. Нередко экспрессия мРНК IL-6 ассоциируется с экспрессией мРНК таких цитокинов, как IL-1a, IL-1p, IL-8, IL-10, GM-CSF, TGFp.

Продукция IL-6, а также указанных цитокинов может сопровождаться различными эффектами: в одних случаях это приводит к ослаблению локальных механизмов противоопухолевой защиты, в других — способствует ей. Такие данные получены при изучении различных клеток глиобластомы.

Так, параллельное изучение экспрессии цитокинов, продуцируемых различными Тh1-, Th2-, Тh3-лимфоцитами, показало, что развитие дисбаланса продукции этих цитокинов, а также экспрессии их рецепторов может быть причиной недостаточной эффективности иммунотерапии таких опухолей.

Наряду с этим в некоторых случаях отмечено, что увеличение продукции IL-6 клетками линий глиобластомы человека в ответ на стимуляцию IFNy может способствовать реализации иммунологических механизмов противоопухолевой защиты.

Свидетельством негативного влияния IL-6 на противоопухолевую защиту могут быть также данные, полученные при изучении клеток рака почки. Было установлено, что кулыуральная среда содержит IL-6 и M-CSF, которые способны ингибировать дифференцировку CD4+ Т-клеток в дендритные клетки (ДК), уменьшая тем самым возможность презентации опухолевых антигенов. Кроме того, IL-6 ослабляет хемотаксис ДК в лимфоидной ткани и может ингибировать продукцию TNFa и IP-10 в ДК.


Изучение экспрессии IL-6 и его рецепторов клетками карциномы желудка и колоректального рака человека показало, что большинство линий этих опухолей экспрессируют ген IL-6R, а уровень секреции IL-6 клетками карциномы желудка коррелировал с уровнем растворимой формы IL-6R и был значительно выше секреции клетками колоректального рака. На основании этих данных сделано предположение, что IL-6 может осуществлять свое действие на указанные клетки путем паракринной и аутокринной регуляции.

Представляют интерес данные, полученные при исследовании множественной миеломы. Клетки этой опухоли обладают способностью продуцировать различные цитокины.

Изучение их экспрессии в динамике заболевания показало, что увеличение количества IL-6 и TNFa параллельно с VEGF и EGF-2 возрастает в течение заболевания, и эти молекулы могут рассматриваться как маркеры развития множественной миеломы.

Для понимания взаимоотношения IL-6 и опухолевых клеток существенный интерес представляют данные, которые показывают, что продукция IL-6 клетками плоскоклеточной карциномы (полость рта) сочетается с выраженными мутациями гена р53, а также другими изменениями в геноме.

Последнее подтверждается данными изучения клеток карциномы почки, когда высокий уровень секреции этого цитокина сочетался с изменениями на уровне генома, что дало основание авторам рассматривать IL-6 как фактор, необходимый для роста карциномы почки.

При обсуждении вопроса о характере влияния IL-6 на злокачественно трансформированные клетки следует иметь в виду и степень их зрелости: незрелые миеломные клетки в ответ на IL-6 отчетливо пролиферируют, в то время как зрелые либо вообще не пролиферируют, либо отвечают слабой пролиферацией. Зависимость ответа на IL-6 от степени зрелости прослеживается и при исследовании различных клеток рака простаты.

Различные опухолевые клетки отличаются друг от друга способностью продуцировать IL-6 и характером ответа на этот цитокин, что было показано при исследовании опухолевых клеток различных линий. Наконец, клетки разных линий плоскоклеточной карциномы также различаются по чувствительности к IL-6 и способности продуцировать этот цитокин, который авторы рассматривают как аутокринный фактор.

Негативное влияние IL-6 на рост опухоли может проявляться и в том, что он действует не только как фактор роста опухолевых клеток, но и как цитокин, формирующий лекарственную резистентность, кахексию и костномозговую резорбцию. Доказательства этого получены на модели множественной миеломы у бестимусных мышей: исследования показали, что опухолевые клетки, секретирующие IL-6, — условие развития кахексии.

Представленные данные склоняют к точке зрения, что экспрессию IL-6R и его продукцию опухолевыми клетками в большинстве случаев можно считать негативным фактором.

Наряду с этим нельзя не принимать во внимание, что такое заключение не следует рассматривать как однозначное. Так, исследование влияния рекомбинантного IL-6 на рост клеток высокометастатической линии меланомы B16-F10.9 показало, что IL-6 может ингибировать рост меланоцитов только на ранних стадиях роста опухоли и ингибирующий эффект IL-6 не проявляется при метастазировании.

Таким образом, действие IL-6 в отношении клеток, которые экспрессируют его рецепторы, может проявляться по-разному на различных этапах онкогенеза, и этот вопрос нуждается в дальнейшем изучении.

Неоднозначность влияния IL-6 на рост опухоли представлена на рис. 72.

imop_72.jpg
Рис. 72. Неоднозначность действий IL-6 на рост опухолевых клеток:
ОК — опухолевая клетка; ЛАК — лимфокинактивированные киллеры

Интерлейкин-7

Информации об участии этого интерлейкина в стимуляции роста опухоли мало. Первые исследования были проведены с трансфекцией гена IL-7 в различные опухолевые клетки.

Полученные результаты неоднозначны, так как клетки глиомы и мастоцитомы по-разному реагировали на такую трансфекцию.

Затем появились сообщения о том, что IL-7 способен индуцировать активность клеток при лимфопролиферативных заболеваниях, включая лимфому и лейкемии, но его действие на солидные опухоли не было установлено. В настоящее время уже имеется ряд сообщений об участии IL-7 в стимуляции роста клеток рака молочной железы.

В частности, показано, что эти клетки экспрессируют IL-7, IL-7R, а уровень продукции и экспрессии был значительно выше в основном при агрессивном течении; ускорение агрессии сопровождалось нарушением в системе Janus-киназ, сигнале трансдукции и активаторов транскрипции.

В последующем отмечено, что максимальный эффект, оказываемый IL-7 на рост клеток рака молочной железы, во многом определяется временем инкубации. На основе исследования молекулярных механизмов лиганд-рецепторных взаимодействий изучается возможность предотвращения стимулирующего влияния IL-7 на рост опухолевых клеток.

Интерлейкин-8

Интерлейкин-8, как известно, относится к семейству хемокинов СХС, что определяет и другое его название — CXCL8. Способность индуцировать хемотаксис — лишь одно из биологических свойств IL-8, который обладает широким спектром влияния на различные функции клеток системы иммунитета.

Экспрессия рецепторов IL-8 впервые была выявлена на клетках меланомы. Со временем было показано, что такой способностью обладают и клетки других опухолей: карциномы почек, щитовидной железы, плоскоклеточной карциномы с локализацией в области головы и шеи, рака печени, молочной железы, опухолей нервной системы — глиобластом, астроцитом, гепатоцеллюлярной карциномы и др.

Известно, что некоторые опухоли, например меланома, постоянно продуцируют IL-8, в то время как клетки других опухолей — только после стимуляции. Сочетание экспрессии IL-8R и продукции опухолевыми клетками IL-8 — условие для проявления аутокринной регуляции.

Общая оценка биологического значения продукции IL-8 и экспрессии его рецептора различными авторами в основном идентична — IL-8 в большинстве случаев проявляет себя как фактор усиления опухолевой прогрессии. Такое усиление обусловлено, во-первых, тем, что IL-8 действует как аутокринный фактор роста опухоли, во-вторых, как фактор усиления ангиогенеза путем воздействия на капилляры метастазов, в-третьих, обладая свойствами хемоаттрактанта, может усиливать миграцию опухолевых клеток.

При культивировании клеток рака печени человека получены линии клеток, продуцирующие большие количества IL-8 и экспрессирую-щие его рецепторы.

Супрессия продукции IL-8 не только ингибировала рост опухолевых клеток, но и увеличивала экспрессию карбогидратного антигена 19-9 (СА 19-9) — свидетельство того, что IL-8 контролирует экспрессию антигенов, необходимых для индукции иммунологического ответа; усиление диссеминации процесса под влиянием IL-8 авторы объясняют повышением адгезии опухолевых клеток к эндотелиальным.

мРНК IL-8 обнаруживается также в астроцитомах, многих глиобла-стомах и в подавляющем большинстве периваскулярных клеток глиобла-стом, что тоже рассматривается как фактор усиления роста опухолей.

Общая закономерность, характерная для других цитокинов, — различная способность клеток отдельных линий одной и той же опухоли продуцировать тот или иной интерелейкин и экспрессировать его рецепторы — в полной мере относится и к IL-8.

Такая закономерность наблюдалась при исследовании клеток рака легкого, карциномы почек, злокачественных новообразований нервной системы и др.

Наконец, следует также отметить возможность параллельной экспрессии мРНК IL-8 и других цитокинов. Например, IL-8 и МСР-1 — на клетках глиобластомы; IL-8 и IL-6, GMCSF — на клетках линий плоскоклеточной карциномы; IL-8 и VEGF — при раке желудка.

Описаны и другие сочетания продукции IL-8 с цитокинами. К этому необходимо добавить, что параллельное повышение уровня IL-8 и VEGF ассоциируется с инвазией рака желудка.

Как уже указывалось, IL-8 обладает свойствами хемоаттрактанта. Его экспрессия может происходить параллельно с экспрессией других хемокинов, в частности CXCL10 и CXCL9, что показано при изучении диффузных и интестинальных карцином желудка с превалированием уровня экспрессии IL-8 при диффузных опухолях. Экспресссия указанных хемокинов коррелировала с усилением роста и инвазией.

Уровень IL-8 достаточно часто повышается в сыворотке крови больных с различными опухолями. Например, при гепатоцеллюлярной карциноме наблюдалась существенная корреляция между уровнем IL-8 и стадией процесса, что предполагает прямое, а возможно, опосредованное включение IL-8 в прогрессию этой формы рака.

Последнее дает основание заключить, что IL-8 сыворотки крови может быть использован как маркер инвазивности и прогноза. Аналогичные закономерности выявлены и при других опухолях.

Стимуляция роста опухоли под влиянием IL-8 представлена на рис. 73.

imop_73.jpg
Рис. 73. Усиление роста различных опухолей под влиянием IL-8

При практически полном единстве мнений в оценке значения IL-8, продуцируемого опухолевыми клетками, как фактора усиления пролиферации, ангиогенеза и метастатической активности опухолевых клеток, плохого прогноза всегда следует иметь в виду, что этот интерлейкин, как и другие, является важным компонентом в поддержании иммунологического гомеостаза.

Интерлейкин-9

Известен как противовоспалительный цитокин, продуцируемый Тh2-лимфоцитами.

Обладает способностью участвовать в стимуляции активности цитотоксических клеток и регуляции апоптоза. Работы по изучению роли IL-9 в стимуляции роста опухоли появились сравнительно недавно и в основном связаны с различными лимфопролиферативными заболеваниями.

Согласно имеющимся данным, повышение уровня IL-9 наблюдалось при лимфомах Ходжкина и связывалось с усилением пролиферации злокачественных клеток. Следует отметить, что высокий уровень IL-9 обнаруживался только при ходжкинских лимфомах и не превышал норму у больных с неходжкинскими лимфомами.

Тот факт, что наиболее высокий уровень IL-9 наблюдался при склерозирующем типе, сочетался с неблагоприятным прогнозом и распространенностью процесса, дает основание для предположения, что IL-9 необходим для развития лимфом Ходжкина.

Повышение уровня IL-9 отмечено и при анапластических крупноклеточных лимфомах: с использованием соответствующих экспериментальных моделей было показано, что IL-9 приводит к трансформации лимфоидных клеток мышей и усиливает развитие лимфобластных лимфом Т-клеточного типа. IL-9 играет важную роль в развитии мастоцитоза легкого.

Представляются интересными данные о том, что повышение уровня IL-9, а также уровня IL-7 стимулирует пролиферацию облученных тимоцитов; такие клетки экспрессируют и рецепторы IL-9. Авторы заключают, что чрезмерное повышение уровня рецептора IL-9 и/или усиление уровня ответа тимоцитов на IL-9 и IL-7 могут быть важным механизмом развития Т-клеточных лимфом, индуцированных облучением.

Интерлейкин-10

Интерлейкин-10 относится к числу интерлейкинов, продуцируемых различными опухолевыми клетками. Значение его продукции опухолевыми клетками разные авторы расценивают по-разному.

При оценке роли IL-10, продуцируемого опухолевыми клетками, следует выделять два аспекта: первый — возможность иммуносупрессирующего влияния IL-10 на формирование локального иммунитета, что прежде всего связано с продукцией этого цитокина СD4+СD25+Т-лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль, второй — непосредственное влияние IL-10 на рост опухоли.

Супрессирующее влияние IL-10 на формирование локального, в частности Т-клеточного, ответа отмечено при исследовании различных опухолей: карциномы кожи, меланомы и др.

В отличие от этих данных при параллельном исследовании продукции IL-10 клетками карциномы почки человека, нормальными клетками почки и функций лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, показано, что продукция IL-10 клетками карциномы не превышает таковой клетками нормальной почки. На этом основании авторы делают заключение, что нарушение локального Т-клеточного ответа не связано с продукцией IL-10 опухолевыми клетками.

Продукция IL-10 опухолевыми клетками наблюдалась при исследовании различных клеток. Нередко она сочетается с экспрессией IL-10R и в определенных случаях — его гена, что отмечено при изучении аденокарцином, плоскоклеточных карцином, немелкоклеточной карциномы легкого и др.

Экспрессия IL-10 опухолевыми клетками коррелировала с прогрессией немелкоклеточного рака легкого человека. Аналогичная оценка значения продукции IL-10 и IL-10R былa сделана и при исследовании клеток карциномы почки, которые также экспрессировали ген IL-10. Экспрессия последнего наблюдалась при метастазах и коррелировала с экспрессией гена VEGF-A.

Стимулирующее влияние IL-10 на рост опухоли осуществляется различными путями, так как проявляется ингибицией пролиферации опухолевых клеток, усилением ангиогенеза и, как уже отмечено, иммуносупрессивным действием и уменьшением экспрессии антигенов I класса ГКГ.

Данные о таком комплексном влиянии IL-10 получены при изучении меланомы В16 мышей различных линий, включая трансфекцию гена IL-10 в опухолевые клетки. К этому следует добавить, что IL-10 снижает экспрессию антигенов I и II классов ГКГ, ICAM-1 клетками меланомы человека, что свидетельствует в пользу того, что этот интерлейкин представляет собой аутокринный фактор роста опухоли с выраженным влиянием на молекулы, участвующие в иммунологическом ответе.

Очень интересны данные, полученные при изучении клеток карциномы кишечника. Исследование взаимодействия макрофагов и опухолевых клеток (сокультивирование) показало, что макрофаги могут способствовать продукции IL-10 клетками некоторых линий карциномы кишечника.

Этот феномен был изучен на молекулярном уровне и установлено, что IL-6, секретируемый макрофагами, может индуцировать STAT-3-опосредованную продукцию IL-10 клетками карциномы кишечника.

Определение уровня IL-10 в сыворотке крови больных используется в клинике с целью прогнозирования заболевания. Например, исследование его уровня в сыворотке крови больных с различными опухолями легкого показало, что повышение уровня IL-10 наблюдается в большом проценте случаев при немелкоклеточной карциноме, аденокарциномах, плоскоклеточных и крупноклеточных карциномах.

У многих больных с немелкоклеточным раком легкого его экспрессия сочетается с повышением уровня IL-10R и его мРНК. Больные с высоким уровнем продукции IL-10 имеют значительно менее благоприятный прогноз, чем больные, у которых IL-10 не был выявлен.

Параллельное определение уровней IL-6, IL-8 и IL-10 в сыворотке крови больных раком молочной железы показало, что концентрация этих цитокинов коррелирует с клинической стадией заболевания. Этот факт можно рассматривать как показатель плохого прогноза и более агрессивного течения заболевания.

Имеются сообщения о том, что IL-10 играет роль в прогрессии В-клеточных лимфом. Такие данные были получены в экспериментах на мышах, у которых отсутствовал ген IL-10. В этих условиях снижались спонтанная активация В-лимфоцитов, экспрессия антиапоптотических генов и замедлялось развитие В-клеточных лимфом. Установленные факты послужили основанием для вывода о том, что IL-10 играет важную роль в прогрессии этой патологии.

При очевидных негативных влияниях IL-10, которые проявляются в усилении роста опухоли, действие его, как и многих других интерлейкинов, неоднозначно. Этому можно дать достаточно простое объяснение, так как в перечень биологических эффектов IL-10 входят и такие, которые могут способствовать опухолевой регрессии, к ним прежде всего следует отнести стимулирующее влияние на функции моноцитов и макрофагов. Такие данные были получены при использовании некоторых моделей злокачественного роста, в частности клеток меланомы, продуцирующих IL-10.

В этих условиях наряду с выраженным замедлением роста опухоли наблюдалось торможение продукции фактора роста эндотелия сосудов, продукции IL-1в, TFNcx и IL-6 макрофагами.

Интерлейкин-11

Некоторые исследования показывают, что IL-11 может продуцироваться опухолевыми клетками. Наибольшее количество данных получено при изучении экспрессии этого интерлейкина клетками рака молочной железы.

В результате исследования клеток многих линий рака молочной железы установлено, что лишь две из них продуцируют этот интерлейкин и экспрессируют его мРНК; клетки этих линий продуцировали также IL-6 и экспрессировали его мРНК.

Экспрессия IL-11 и IL-6 клетками рака молочной железы усиливается под влиянием TGFв, TNFa и IL-1в. Перечисленные цитокины по-разному влияют на продукцию IL-11 и IL-6 клетками различных линий.

Один из механизмов негативного влияния IL-11 — его способность подавлять продукцию IL-12, что приводит к ослаблению иммунологического ответа в процессе развития рака молочной железы.

Особый интерес представляют недавно полученные данные о том, что в клетках метастазов рака молочной железы в костный мозг экспрессируются гены IL-11 и CTGF, являющиеся ангиогенными, остеолитическими факторами, экспрессия которых усиливается TGFв. Повышение экспрессии указанных генов, обнаруженное на многих опухолевых клетках, коррелировало с плохим прогнозом.

IL-11, а также IL-6, как известно, — выраженные стимуляторы остеокластов. Такая активность интерлейкина может быть опосредована усилением продукции остеобластами простагландина Е2 (ПГЕ2) и блокируется циклооксигеназой. Эти данные приводят к выводу о том, что образование остеокластов происходит в условиях стимуляции продукции IL-11.

Экспрессия IL-11 обнаружена и на других опухолевых клетках. Исследования клеток меланомы как различных линий, так и первичных образцов показало, что все клетки продуцируют незначительное количество LIF и экспрессируют мРНК IL-11 с определенными различиями в уровне экспрессии этих цитокинов клетками отдельных линий.

Продукция IL-11 не строго коррелировала с экспрессией его мРНК, но четко коррелировала со стадией процесса. На основании этих, а также других полученных фактов авторы пришли к заключению, что продукция IL-11 клетками меланомы может приводить к ее прогрессии.

Способностью экспрессировать IL-11Ra обладают и клетки рака простаты человека, а повышение его экспрессии ассоциируется с прогрессией заболевания. Обнаружены циклические пептиды, которые специфически связываются с IL-11Ra, блокируя его действие, что позволяет рассматривать этот рецептор как мишень для терапии.

Интерлейкин-13

При обсуждении вопроса о возможности участия IL-13 в стимуляции роста опухоли необходимо учитывать два обстоятельства. Во-первых, IL-13 и рецепторы к нему могут экспрессировать опухолевые клетки, во-вторых, IL-13 может взаимодействовать с рецептором IL-4, который часто экспрессируется опухолевыми клетками.

Данные об участии IL-13 в стимуляции опухоли немногочисленны, но они вызывают интерес. Было показано, что многие клетки высокодифференцированной астроцитомы экспрессируют рецептор к IL-13.

При исследовании этих клеток идентифицирован новый активационный белок (АР-1), который принадлежит к семейству транскрипционных факторов и играет роль в прогрессии глиом путем неконтролируемого повышения уровня VEGF-D и пролиферации опухолевых клеток. Установлено также, что препараты с анти-АР-1-активностью могут препятствовать прогрессии астроцитомы или снижению дифференцировки глиомы в направлении астроцитомы.

Несмотря на то что эти данные не содержат прямых доказательств участия рецептора IL-13 в опухолевой прогрессии, очень важно выяснить взаимосвязь между экспрессией рецептора IL-13, АР-1, повышением уровня VEGF-D и теми механизмами, которые могут способствовать трансформации низко-дифференцированных глиом в астроцитомы.

При исследовании некоторых эпидермальных карцином человека и клеток глиом, которые экспрессируют рецепторы к IL-4, была показана способность этих клеток взаимодействать с IL-13, однако авторы исследований ограничились лишь констатацией этого факта, так как перед ними не стояла задача выяснения вопроса, способен ли IL-13 стимулировать рост опухоли.

Интерлейкин-14

Прямых доказательств возможности стимулирующего влияния IL-14 на рост солидных опухолей в доступной литературе выявить не удалось. Тем не менее представляют интерес данные о том, что этот интерлейкин постоянно продуцируется клетками неходжкинской лимфомы, которые также экспрессируют и его рецепторы, что создает условия для аутокринной регуляции.

В связи с этим авторы рассматривают установленный факт как важный механизм быстрой пролиферации клеток, агрессивного течения и прогрессии заболевания.

Интерлейкин-15

Различные опухолевые клетки могут продуцировать IL-15, мРНК этого интерлейкина и экспрессировать его рецепторы. Такой способностью обладают опухоли различного гистогенеза: меланома, остеосаркома, рабдомиосаркома, саркома Эвинга, карцинома кишечника, Т-клеточные лимфомы кожи и др.

При описании стимулирующего влияния IL-2 на рост опухоли отмечено, что IL-15 может быть синергистом такого действия IL-2. В плане синергического действия этих интерлейкинов представляют интерес также данные, полученные при использовании клеток меланомы линий MELP, MILG (линия получена при культивировании клеток меланомы в присутствии IL-2) и MELP-CL1 (в клетки этой линии была осуществлена трансфекция гена IL-2).

Эксперименты с использованием клеток этих линий позволили получить много фактов, приведших к выводу: экспериментальная терапия мышей, которым вводили клетки линии MILG, малыми дозами IL-2 и IL-15 индуцировала развитие более агрессивных опухолей, а экспрессия функциональных IL-2R некоторыми клетками меланомы человека способствовала опухолевой прогрессии.

Исследование клеток карциномы кишечника человека с низким и высокометастатическим потенциалом показало, что введение их бестимусным мышам сопровождается продукцией IL-15 всеми опухолевыми клетками, но значительно меньшее количество клеток продуцирует TNFa.

Авторы обращают внимание на интересный факт: клетки как с высокометастатическим, так и с низким потенциалом продуцировали TNFa, в то время как IL-15 продуцировали только клетки высокометастатической линии (KM12SM). Именно введение этих клеток сочеталось с гиперплазией окружающей слизистой оболочки, экспрессией IL-15R клетками слизистой оболочки, которые под влиянием IL-15 усиливали пролиферацию.

Более того, при обработке эпителиальных клеток IL-15 ослабевала экспрессия молекул Вах и Вак, увеличивалась продукция циклина-Е — основного фактора роста фибробластов, VEGF, усиливались ангиогенез и рост опухолевых клеток.

Вывод, который делают авторы, представляется важным: IL-15, продуцируемый клетками метастатической линии карциномы кишечника, может индуцировать гиперплазию слизистой оболочки, окружающей опухоль, усиливая таким образом ангиогенез и прогрессию опухоли.

Известно, что некоторые цитокины имеют важное значение в патогенезе Т-клеточных лимфом кожи, и их влияние может проявляться по-разному. Оригинальные данные получены авторами, которые изучали роль IL-15 и интерлейкина-16 при грибковом микозе и СD30+Т-клеточных лимфомах кожи на различных стадиях заболевания, сравнивая их с другой патологией кожи и здоровыми лицами (исследовался биопсийный материал).

Было показано, что IL-15 и IL-16 постоянно экспрессируются клетками лимфомы, уровень их экспрессии незначителен на ранних стадиях микоза и повышается по мере прогрессии заболевания. Было отмечено, что различные линии клеток лимфомы отличаются способностью продуцировать эти интерлейкины, тем не менее авторы предполагают, что IL-15hIL-16 могут включаться в развитие Т-клеточных лимфом кожи.

Высказывается вполне обоснованная точка зрения, что IL-15 может участвовать в трансформации клеток и воспалении нервной ткани. Ее подтверждают данные о том, что IL-15 постоянно экспрессируется нейронами (на этих клетках выделены две различные формы мРНК IL-15), участвует в их дифференцировке, однако клетки глии начинают экспрессировать этот цитокин только тогда, когда происходит их трансформация и развивается воспаление.

Возможность усиления роста опухоли под влиянием IL-15 представлена на рис. 74.

imop_74.jpg
Рис. 74. Влияние IL-15 на рост различных клеток

Интерлейкин-18

В течение длительного времени информации о способности опухолевых клеток продуцировать IL-18 и экспрессировать его рецепторы не было. В настоящее время такая информация поступает.

Наряду с хорошо выраженной способностью этого интерлейкина участвовать в противоопухолевой защите его экспрессия опухолевыми клетками не всегда имеет однозначное значение.

Было показано, что продукция IL-18 клетками рака носоглотки, плоскоклеточного рака в области головы и шеи способствует формированию противоопухолевой защиты; аналогичные данные получены и при изучении карциномы кишечника человека.

Наряду с этим изучение клеток карциномы пищевода показало, что они продуцируют IL-12 и IL-18, уровень которых существенно выше в сыворотке крови больных, чем здоровых лиц.

Указанное повышение четко коррелировало с ростом опухоли и ее профессией, что не без оснований привело авторов к мысли о том, что значение этих двух интерлейкинов в опухолевом процессе еще не в полной мере ясно.

Общий вывод, который делают авторы, сводится к тому, что уровень IL-12 и IL-18 в сыворотке крови может быть использован как маркер прогноза после операции. Вопрос о том, способен ли IL-18 непосредственно усиливать рост опухоли, подлежит дальнейшему выяснению.

Как следует из представленных данных, многие интерлейкины могут участвовать в стимуляции роста опухоли. Такое заключение полностью касается интерлейкинов, которые идентифицированы сравнительно давно.

Обладают ли такой способностью интерлейкины, идентифицированные сравнительно недавно, что прежде всего относится к IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-31, до настоящего времени неизвестно. Некоторые из них, в частности IL-21, IL-23, IL-24 и IL-27, обладают большим противоопухолевым потенциалом, однако это не исключает возможности их участия в стимуляции роста опухоли.

Бережная Н.М., Чехун В.Ф.
Похожие статьи
показать еще