Рецепторы эстpадиола и прогестерона в гормонозависимых опухолях

03 Мая в 20:43 1633 0


Гормональные рецепторы представляют собой высокоспецифические белковые структуры соответствующих тканей-мишеней, которые связывают определенные гормоны. Гормональный рецептор — это «двухвалентная» в функциональном отношении субклеточная структура, которая, с одной стороны, обеспечивает прием клеткой гормонального сигнала, а с другой — приводит в действие специфические гормональные эффекты. Иными словами, связывание гормонов с рецепторами представляет собой пусковую стадию в реализации гормонального эффекта.

Нормальные эпителиальные клетки органов репродуктивной системы содержат цитоплазматические и ядерные рецепторы для каждого из гормонов, влияющих на их размножение, дифференцировку и функции. Если в процессе малигнизации гормональные рецепторы сохраняются, то рост и функционирование такой опухоли могут регулироваться гормонами. Гормононезависимые опухоли обычно лишены этих рецепторов. При этом опухолевые клетки перестают опознаваться циркулирующими гормонами как клетки-мишени, что приводит к утрате эндокринного контроля и нарастанию автономности.

Присутствие рецепторов эстрадиола и прогестерона в клетках рака молочной железы, эндометрия и яичников может, с одной стороны, служить индикатором гормонозависимости, а с другой — указывать на возможность регрессии опухоли в ответ на гормональное лечение. Вместе с тем наличие в опухоли рецепторов эстрадиола и прогестерона еще не означает, что она всегда будет чувствительна к гормонотерапии.

Указанные рецепторы — лишь часть сложной системы контроля над опухолевой трансформацией и прогрессией. Согласно современным представлениям, гормоны непосредственно не приводят к опухолевой трансформации клетки, так как не меняют первичной структуры ДНК. В то же время они создают условия, при которых повышается вероятность возникновения рака под влиянием истинного канцерогенного фактора.

В.М. Дильман (1987) отмечает, что имеются по крайней мере 3 таких условия: увеличение пула пролиферирующих клеток, ослабление противоопухолевого иммунитета и снижение способности репарации ДНК. Большинство исследователей сходятся во мнении, что опухолевая трансформация (инициация) происходит под влиянием прямых канцерогенных воздействий, в то время как гормоны могут вызывать активацию опухолевого роста.

Рассмотрим это положение применительно к эстрогенам, которые привлекают наибольшее внимание при обсуждении патогенеза рака молочной железы, эндометрия и яичников. Эстрадиол, как и другие стероидные гормоны, свободно проходит через клеточные мембраны.

Первый этап состоит в специфическом связывании стероидных гормонов со своим цитоплазматическим рецептором с образованием комплекса «гормон — рецептор». Эстрадиол и антиэстрогены конкурентно связываются с рецепторами эстрадиола, прогестагены — с рецепторами прогестерона. После образования этих комплексов последние перемещаются в ядро, где гормоны связываются с соответствующими ядерными рецепторами. Как и в случае цитоплазматических рецепторов, для эстрогенов и антиэстрогенов существует общий ядерный рецептор.

Комплекс «ядерный рецептор — гормон» связывается с определенным участком хроматина (акцептор), в результате чего наступает дерепрессия определенных участков генома, сопровождаемая синтезом информационной РНК, которая переносит генетический сигнал на рибосомы. В рибосомах клетки эта информация реализуется в виде специфического синтеза белка и обусловленной этим стимуляции или подавления клеточного деления (собственно гормональный эффект).



По современным представлениям, сочетание смешанных эстроген-антиэстрогенных эффектов в репродуктивной системе объясняется закономерностями связывания антиэстрогенов с цитоплазматическими рецепторами эстрадиола в клетке ткани-мишени. На этом этапе антиэстрогены, которые конкурентно и обратимо связываются с эстрогеновыми рецепторами, образуют комплекс «антиэстроген — рецептор». Эти комплексы могут иметь различающуюся пространственную конфигурацию в зависимости от химической структуры антиэстрогена, которая отличается от конфигурации комплекса «эстрадиол — рецептор».

Различия в пространственной конфигурации этих комплексов определяют все разнообразие эстрогенных и антиэстрогенных эффектов, вызываемых тамоксифеном и его дериватами при последующем взаимодействии их через ядерные рецепторы с хроматином ядра.

Внутриклеточная реализация гормонального эффекта
Внутриклеточная реализация гормонального эффекта

Антиэстрогенный эффект тамоксифена на уровне клетки проявляется несколькими путями: 1) конкурентный антагонизм в связывании эстрадиола цитоплазматическим рецептором; 2) торможение процесса перемещения комплекса «эстрадиол — рецептор» в ядро; 3) угнетение ресиптеза эстрадиоловых рецепторов.

На этом фоне выглядит заметной способность эстрогенов и антиэстрогенов усиливать синтез прогестероновых рецепторов в опухолевой ткани и таким путем усиливать чувствительность новообразования к прогестинотерапии. Последнее позволяет путем сочетанного применения антиэстрогенов и прогестагенов повысить эффективность прогестинотерапии и преодолеть первичную или вторичную резистентность больных РЭ к данному воздействию.

При рассмотрении критериев, отражающих чувствительность РЭ к гормонотерапии, помимо степени морфологической дифференцировки опухоли и патогенетического варианта, уровень цитоплазматических рецепторов к острадиолу и прогестерону может оказаться информативным при исследовании ферментной активности опухолевой ткани, которая изменяется под влиянием гормонального воздействия. Низкий уровень ферментной активности, сочетающийся с высокими значениями содержания цитоплазматических рецепторов, может указывать на блокирование гормонального сигнала на пострецепторном этапе реализации гормонального эффекта, что свидетельствует о сниженной чувствительности к этому воздействию.

Для оценки чувствительности опухоли к гормонотерапии у больных РЭ проводится исследование четырех ферментов: креатинкиназы, отражающей интенсивность синтеза белка; 17-β-эстрадиолдегидрогеназы и 17-α-гидроксилазы, катализирующих метаболические превращения эстрадиола; глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, участвующей в метаболическом превращении глюкозы и гликоген-синтетазы (гликоген-фосфорилаза), влияющей на метаболизм гликогена.

Уровень этих ферментов в разной степени возрастает при воздействии аптиэстрогенов или прогестагенов и, тем самым, отражает один из конечных этапов метаболических сдвигов, вызываемых гормонотерапией.

Я.В. Бохман
Похожие статьи
  • 08.05.2013 14362 15
    Лечение рецидивов и метастазов рака шейки матки

    Достижение стойкого клинического излечения больных РШМ обеспечивается адекватным воздействием на первичную опухоль и анатомическую зону ее местно-регионарного распространения. Как образно писал Н. Н. Петров (1961), рецидивы обычно возникают вскоре после операции или лучевой терапии и являютс...

    Онкогинекология
  • 04.05.2013 10720 19
    Гормонозависимые опухоли

    И.В. Бохман (1972) отметил, что частота первично множественных опухолей среди 340 больных РЭ составила 12%. В описанных 42 таких наблюдениях преобладали опухоли яичников, молочной железы и толстой кишки. Приводятся детальные описания синхронного и метахронного развития трех, четырех и се...

    Онкогинекология
  • 08.05.2013 9800 16
    Прогноз рака шейки матки

    Научно обоснованное индивидуальное прогнозирование имеет важное значение для оценки эффективности лечения, выбора оптимальных сроков диспансерного наблюдения, экспертизы трудоспособности, корректного планирования реабилитации. Первый шаг к пониманию прогноза - анализ отдаленных результатов лечения.

    Онкогинекология
показать еще
 
Акушерство и гинекология