Рецепторы эстpадиола и прогестерона в гормонозависимых опухолях. История

03 Мая в 20:52 1511 0


Фундаментальным открытием, внесшим новое содержание в проблему гормонозависимости и гормоночувствительности опухолей, явилось обнаружение Jensen (1971) рецепторов эстрадиола во фрагментах ткани РМЖ. В дальнейшем в опухолях молочной железы, эндометрия и яичников с высоким постоянством были отмечены рецепторы эстрадиола и прогестерона, определение которых стало объективным тестом чувствительности к гормонотерапии эстрогенами, прогестагенами и антиэстрогенами.

McGuiere (1975) одним из первых показал, что чувствительность РМЖ к эстрогенам и антиэстрогенам коррелирует с наличием в опухоли рецепторов эстрадиола (ER+). Но около 30% больных с ЕR+ не были чувствительны к гормонотерапии. Ноrwitz и соавт. (1975) установили, что ремиссии у больных с метастазами РМЖ после овариэктомии или гормонотерапии достигаются в 80— 100% случаев, если опухоль содержит и ER и PR (рецепторы прогестерона). В то же время опухоли с отсутствием рецепторов эстрадиола и прогестерона (ER— и PR—) в 90% случаев не реагируют на гормонотерапию или овариэктомию.

Полученные данные позволили пересмотреть показания к овариэктомии, которые ранее определялись эмпирически. Она неэффективна у больных в постменопаузе. У больных до 50 лет профилактическая овариэктомия оказалась полезной у больных с ER+ и метастазами не более чем в трех подмышечных лимфатических узлах.

При нормальном двухфазном менструальном цикле эстрогены повышают содержание рецепторов прогестерона в цитоплазме эндометриальных клеток. Прогестерон уменьшает пролиферативный эффект эстрогенов с помощью следующих механизмов: подобно антиэстрогенам он ингибирует синтез рецепторов эстрадиола; уменьшает время нахождения эстрадиола в ядре клетки; уменьшает содержание собственных рецепторов (PR), связываясь с ними; стимулирует синтез ферментов, которые способствуют конверсии эстрадиола в менее активный метаболит эстрон.

Уровень содержания стероидных рецепторов в опухолях эндометрия варьирует в широких пределах: от 10 до 1000 фмоль/мг для эстрадиола и от 20 до 2600 фмоль/мг — для прогестерона. Опухоль считается ER+ при содержании рецепторов эстрадиола более 1.0 фмоль/мг и PR (+)—более 20 фмоль/мг. Richardson, McLaughlin (1983) суммировали данные 10 авторов, касающиеся определения ER+ и PR+ у 353 больных аденокарциномой эндометрия. ЕК+ установлены в 75% случаев, причем в 80% из них были также и PR+.

Ведущий фактор, влияющий на частоту ER (+)-опухолей, — степепь дифференцировки. При высокодифференцированной аденокарциноме частота ER (+)-опухолей составила 83%, при умереннодифференцированной — 75 %, низкодифференцированной — 55%.

Рецепторы прогестерона определены у 258 больных аденокарциномой эндометрия. PR+ выявлены в 62% случаев: при высокодифференцированном раке —в 81%, умереннодифференцированном — в 56 %, низкодифференцированном — в 33%. Сходные закономерности отмечены при использовании методик определения связанных с ядром рецепторов эстрадиола и особенно прогестерона в аденокарциноме эндометрия. По нашим наблюдениям, ER+ и особенно PR+ чаще всего отмечаются при благоприятном наборе прогностических факторов: высокой дифференцировке аденокарциномы с поверхностной инвазией в миометрий, отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах.



Высокий уровень содержания рецепторов прогестерона — надежный критерий чувствительности РЭ к лечению прогестагенами. В работах Benraad (1980) и Ehrlich (1981) показано, что характерные для прогестинотерапии явления гормонального патоморфоза установлены в 91% случаев при PR (+)-опухолях и лишь в 6% — при PR—. По данным нашой клиники, наиболее четко можно предсказать высокую чувствительность опухоли к прогестагенам при следующих условиях: PR+ и ER+ содержание PR более 100 фмоль/мг, а отношение PR/ER>2. Это совпадает с результатами исследований Gurpide (1981) и Greasman и соавт. (1985).

Назначение перед прогестинотерапией эстрадиола или антиэстрогенов повышает содержание PR и увеличивает чувствительность опухоли к гестагенам. При PR(—)-аденокарциномах результаты химиотерапии оказались значительно лучше, чем при PR (+)-опухолях. Удовлетворительного объяснения этому факту не существует, но аналогичная ситуация была ранее замечена у больных РМЖ.

По данным нашей клиники, полученным совместно с А.С. Вишневским, PR( + )- и ER(+)-опухоли и высокий уровень стероидных рецепторов чаще определяются при высоко- и умереннодифференцированной аденокарциноме по сравнению с железисто-солидной и низкодифференцированной. Под влиянием прогестагенов (ОПК) и антиэстрогенов (тамоксифен) происходит снижение содержания рецепторов эстрадиола. Терапия 0ПК также снижает уровень рецепторов прогестерона (в среднем с 143,3 до 57,8 фмоль/мг), в то время как назначение тамоксифена способствует синтезу рецепторов прогестерона. Эти данные позволили индивидуализировать адъювантную гормонотерапию РЭ.

В неизмененных яичниках у женщин репродуктивного возраста тканью-мишенью действия эстрогенов являются гранулезные клетки фолликулов. В них находят рецепторы эстрадиола и реже — прогестерона. Кроме того, в них находятся мембранные рецепторы ФСГ, который стимулирует секрецию эстрогенов. Рецепторы андрогенов определяются в ткани атрезированных фолликулов. Большой интерес вызывают последние данные о нахождении стероидных цитоплазматических рецепторов в зародышевом однослойном целомическом эпителии на поверхности яичников.

Указанный эпителий, по современным представлениям, является мультипотентным, он дифференцируется в мюллеровский эпителий, причем из него возникают 3 основных вида рака яичников: серозные, эндометриоидные и муцинозные цистаденокарциномы. По сводным данным 10 клиник, суммированным Richardson, McLaughlin (1983), среди 135 больных эпителиальным и злокачественными опухолями яичников рецепторы эстрадиола были обнаружены в 60%, прогестерона — в 39%, оба — в 29% случаев. Эти данные обосновывают клинические испытания прогестинов и антиэстрогенов при раке яичников, особенно при эндометриодной цистаденокарциноме.

Обнаруживаемые с высоким постоянством рецепторы стероидных гормонов в тканях-мишенях подтверждают роль гиперэстрогении в сложном патогенезе гормонозависимых опухолей органов репродуктивной системы. Рассмотрим интересный пример коканцерогенного действия эстрогенов.

Я.В. Бохман
Похожие статьи
  • 08.05.2013 14440 15
    Лечение рецидивов и метастазов рака шейки матки

    Достижение стойкого клинического излечения больных РШМ обеспечивается адекватным воздействием на первичную опухоль и анатомическую зону ее местно-регионарного распространения. Как образно писал Н. Н. Петров (1961), рецидивы обычно возникают вскоре после операции или лучевой терапии и являютс...

    Онкогинекология
  • 04.05.2013 10799 19
    Гормонозависимые опухоли

    И.В. Бохман (1972) отметил, что частота первично множественных опухолей среди 340 больных РЭ составила 12%. В описанных 42 таких наблюдениях преобладали опухоли яичников, молочной железы и толстой кишки. Приводятся детальные описания синхронного и метахронного развития трех, четырех и се...

    Онкогинекология
  • 08.05.2013 9846 16
    Прогноз рака шейки матки

    Научно обоснованное индивидуальное прогнозирование имеет важное значение для оценки эффективности лечения, выбора оптимальных сроков диспансерного наблюдения, экспертизы трудоспособности, корректного планирования реабилитации. Первый шаг к пониманию прогноза - анализ отдаленных результатов лечения.

    Онкогинекология
показать еще
 
Акушерство и гинекология