Гормональное лечение первичных больных раком эндометрия

09 Мая в 9:29 4253 0


РЭ даже в глубокой постменопаузе часто остается вытсокодифференцированной опухолью, имеющей черты сходства с исходной нормальной тканью. При этом секреторная активность опухоли сходна с таковой окружающего опухоль гиперплазированного эндометрия, по менее совершенна по своему развитию. Указанные данные давали основание надеяться, что глубокий дифференцирующий и секреторный эффект прогестерона на нормальный эндометрий в фазе пролиферации может быть воспроизведен п при гормональном лечении РЭ.

Nordquist (1969) использовал методику культуры тканей, полученной от ранее не леченных больных РЭ. Изучались гистологические изменения в культуре ткани и особенности синтеза ДНК п РНК под влиянием добавления в пес прогестерона. В контрольной группе в культуре РЭ отмечался выраженный опухолевый рост. При добавлении высоких доз прогестагенов был установлен выраженный повреждающий эффект. Прогестерон, попадая в опухоль, замедляет все виды клеточной активности, в том числе и пролиферацию, путем уменьшения синтеза нуклеиновых кислот.

Lewis и соавт. (1974) провели кооперированное исследование (участвовало 37 клиник США) влияния МИЛ в сочетании с операцией или с предоперационным внутриполостным облучением и операцией на отдаленные результаты лечении 285 первичных больных РЭ. Авторы пришли к предварительному заключению, что при I стадии РЭ экстирпация матки, внпутриполостное облучение и экстирпация в сочетании с ММ А приводят к одинаково высоким отдаленным результата м лечения. Отсутствие заметного влияния МП А па показатели 5-летней выживаемости объясняется, по нашему мнению, тем, что прогестинотерапия проводилась только перед операцией. Лучших результатов можно было ожидать, если бы МПА применялся и после (итерации.

В нашей клинике после завершения углубленного обследования приступали к гормональному лечению ОПК, который вводили ежедневно в/м но 500 мг (4 мл 12,5% раствора). Курсовая доза до операции - 12— 10 г. В случаях когда проводилась лимфографии, ОПК вводили также и эндолимфатически но 1 г на каждую сторону. В процессе введения ОПК для суждения о чувствительности опухоли к прогестагенам проводилось динамическое изучение клинических симптомов, аспиратой, полученных из полости матки, результатов гистероскопии или гистороцервикографии (рис, 79), гистологического строения опухоли.

ОПК приводит к быстрому прекращению маточных кровотечений у больных с I и II степенями дифференцировки опухоли, что напоминает гемостатический эффект прогестагенов на гиперплазированный эндометрий. У 3—5% больных наблюдались аллергические осложнении, у 10— 12% - субфебрильная температура. Динамическое изучение данных гистероцервикографии было проведено у 64 больных. Под влиянием прогестагенов во всех случаях отмечались изменения конфигурации и объема полости матки. Динамику регрессии опухоли под влиянием ОПК можно регистрировать с помощью смотровой гистероскопии и гисторомикроскопии.

Применение прогестагенов для лечения РЭ — уникальное явление в клинической онкологии, так как в качестве противоопухолевого препарата применяется физиологический регулятор исходной нормальной ткани— эндометрия. Обладая выраженным избирательным противоопухолевым действием па РЭ, прогестагены минимально токсичны.

Наиболее доступными и падежными методами оценки гормоночуквтвительности рака эндометрия являются динамические морфологические исследования опухоли в процессе прогестинотерапии. Тактика врача и дальнейшее планирование лечения во многом определяются этими данными. В зависимости от степени выраженности гистологических изменений после лечения ОПК представилось возможным выделить: 1) полный регресс опухоли; 2) повышение дифференцировки. появление или повышение секреции; 3) отсутствие аффекта.

С целью оценки функциональной активности опухоли наиболее простым и доступным методом является исследование гистологических препаратов опухоли, окрашенных муцикармином до и после лечения. Отсутствие «карминофилии» цитоплазмы опухолевых клеток и секрета в просвете желез с последующим их появлением после лечения свидетельствует об усилении функциональной активности опухолевых клеток иод влиянием гормонотерапии. При наличии секреторной активности опухолевых клеток до лечения об эффекте прогестагенов свидетельствует большая выраженность секреции после гормонотерапии.

Для оценки пролиферативной активности опухоли до и после курса гормонотерапии и можно использовать определение показателя митотической активности. Значительное снижение секреторной активности опухоли после лечения свидетельствует о выраженном эффекте гормонотерапии.

Надежным методом определения чувствительности РЭ к гормональному лечению является определение цитозольных рецепторов эстрадиола (ER) и прогестерона (PR), которое проводится до начала введения прогестагенов пли антиэстрогенов. Во многих исследованиях показано, что высокие концентрации РR и ER и особенно их сочетание позволяют с вероятностью около 80%) предвидеть исходную чувствительность опухоли к OПК и МПА. И наоборот, отсутствие ER и особенно PR в опухоли связано с заведомо низкой чувствительностью аденокарциномы эндометрия к гормонотерапии. Не приходится сомневаться, что определение рецепторов половых гормонов — наиболее объективный критерий чувствительности РЭ к прогестинотерапии.

Гистерограмма до лечения ОПК (слева) и после окончания гормонотераппи (дефект наполнения отсутствует); при гистологическом исследовании
79. Гистерограмма до лечения ОПК (слева) и после окончания гормонотераппи (дефект наполнения отсутствует); при гистологическом исследовании. Операционного препарата опухоли не обнаружено.

Вместе с тем не во всех PR( + )-и RR ( + ) - опухолях отмечаются выраженные явления гормонального патоморфоза. Поэтому исключительное значение имеет определение индивидуальной чувствительности каждой опухоли к ОПК или тамоксифону. Этого можно достичь двумя способами: в культуре ткани или путем сравнительной оценки гистоструктуры опухоли до начала гормонотерапии и после ее завершения.

Изучение в динамике лечения прогестагенами «штриховых» биопсий и операционных препаратов позволило установить варианты и вероятную последовательность изменения структуры опухоли. Под влиянием 01 Г К прежде всего отмечалось повышение степени дифференцировки опухоли. 

Морфологически это выражалось в восстановлении однорядности выстилки эндометриальных желез и значительном снижении митотической активности. Наряду с этим появлялись признаки повышения функциональной активности клеток эпителия, секреции (рис. 80, а, б; 81, а, б).

На основании морфологического исследования опухоли можно представить такую последовательность изменений гистологической структуры первичного рака эндометрия в процессе лечения прогестагенами: 1) снижение пролиферативной активности; 2) Повышение функционально-морфологической дифференцировки, активная секреция; 3) секреторное истощение; 4) дегенеративно-атрофические изменения, закапчивающиеся некрозом и отторжением опухоли или ее участков.

Следовательно, в основе противоопухолевого эффекта прогестагенов лежит способность ткани РЭ отвечать теми же морфологическими реакциями, которые наблюдаются в нормальном эндометрии в секреторной фазе менструального цикла.

Исследование пролиферативной активности в опухолях эндометрия в процессе лечения ОПК, проведенное методом авторадиографии с 3Н-тимидином, показало, что наиболее выраженный тормозящий пролиферацию эффект наблюдается в высоко- и умереннодифференцированных опухолях, в железисто-солидных формах РЭ эффект менее выражен [Прянишников В. Л., Бохман Я. В., 1976]. Спилхепие процента опухолевых клеток, способных проходить фазы митотического цикла, отмечалось уже через 1—2 пед после начала гормонотерапии. Другой особенностью действия прогестагепов является их способность стимулировать синтез и секрецию гликогена в клетках железистых структур опухоли. Подтверждением способности прогестагенов индуцировать в клетках опухоли процессы секреции являются также повышение активности глюкозо-6-фос-фатазы, кислой фосфатазы и снижение активности щелочной фосфатазы.

Другим гистохимическим признаком, указывающим на способность клеток опухоли эндометрия реагировать на гормонотерапию, является увеличение активности моноаминоксидазы и 17-в-эстраднолдегидрогеназы, чего до лечения практически не наблюдалось.

Выраженные изменения ультраструктуры опухолевых клеток под влиянием ОПК были обнаружены также и при исследовании на электронно-микроскопическом уровне (рис. 82, а, б). Сравнение ультраструктурной организации клеток опухолей эндометрия до и в процессе лечения ОПК позволило пам установил, следующие закономерности. Наиболее характерным ультраструктурным признаком действия прогестагенов являются резкое увеличение количества гранул гликогена в цитоплазме клеток, что является подтверждением результатов гистохимического исследования на светооптиче-ском уровне. В некоторых клетках скопления гликогена  занимают почти всю цитоплазму, в которой сохраняются лишь единичные митохондрии и короткие профили цистерн эндоплазматического ретикулума. Различные участки опухоли, а также отдельные клетки существенно отличались друг от друга по содержанию гликогена.

Другой особенностью действия прогестерона па раковые клетки является возникновение единичных клеток или их скоплений, содержащих необычайно большое количество митохондрий, которые занимают большую часть их цитоплазмы. Изредка обнаруживались также клетки с множеством липидных капель в цитоплазме, появление которых сопровождалось дегенеративными изменениями как в цитоплазме, так и в ядре. Характерной особенностью действия ОПК является также массивная гибель клеток- опухоли прежде всего за счет интенсивного слущивания их в просвет с последующим уплотнением матрикса ядра и цитоплазмы. Наиболее постоянно дегенеративные изменения отмечались в клетках, заполненных гликогеном. Воздействие ОПК па клетки рака эндометрия также характеризуется увеличением количества и размеров аутофагосом и вторичных лизосом, увеличением локусов так называемой фокальной деградации клеток.

Введение ОПК после предварительного воздействия эстрогенами (2—3 инъекции эстрадиола бензоата, 2 мл в/м через день) вызывает более выраженные морфологические изменения по сравнению с изолированным воздействием прогестагенов. Накопление гликогена и его секреция в просвет слизистых комплексов обнаруживаются практически во всех железистых структурах. Одновременно с этим происходят активация кислой фосфатазы и исчезновение щелочной фосфатазы в апикальных отделах цитоплазмы клеток. Отмечается также увеличение активности мопоаминоксидазы и 17-в-эстрадиолдегидрогеназы. На ультраструктурном уровне происходит выраженная деградация внутриклеточных органелл с образованием аутофагосом, деструкцией эндоплазматического ретикулума, уплотнением матрикса клеток и накоплением гликогена.

Характерной отличительной особенностью комбинированного воздействия эстрогенов и прогестагенов па опухоль является выраженная децидуанодобная реакция в строме, которая встречается значительно чаще, чем при изолированном введении прогестагенов. В железисто-солидных структурах предварительное воздействие эстрогенами также повышает чувствительность опухоли к прогестагенам.

В последпие годы мы отдаем предпочтение сочетавшему применению прогестагепов и антиэстрогенов. Антиэстрогены — пестероидные синтетические аналоги эстрогепов, производные трифепил-этилена (тамокси-фен, зитазониум, кломифен-цитрат), применяются в качестве адъювантпой гормонотерапии рака эндометрия. Непосредственное противоопухолевое действие этих препаратов (подавление деления клеток и роста опухоли) сочетается с их способностью вызывать смешанные эстрогенные и антиэстрогенные эффекты в эстрогензависимых тканях репродуктивной системы.

Динамика морфологических изменений адонокарциномы эндометрия под влиянием протестинотерапии
80. Динамика морфологических изменений адонокарциномы эндометрия под влиянием протестинотерапии.
а — железисто-солидный рак до начала течения, х 120; б — операционный микопрепарат той же больной в конце гормонотерапии, х 120.

Морфологические изменении аденоакантомы под влиянием ОПК
81. Морфологические изменении аденоакантомы под влиянием ОПК.
а — аденоакантома эндометрии до лечения, х 120; б — операционный микропрепарат той же больной (после приема 16 г ОПК). Опухоль отсутствует, атрофия эндометрия, внутренний эндометриоз, х 120.

Ультраструктура опухолевых клеток при раке эндометрия до и после прогестинотерапии
82. Ультраструктура опухолевых клеток при раке эндометрия до и после прогестинотерапии.
а — умереннодифференцированпый рак эндометрия до гормонотерапии, х 20 000; б) — то же наблюдение после приема 12 г ОПК. Появление большого количества гликогена, деструкция внутриточных органелл и формирование аутофагосом, х 20 000.

К эстрогенным свойствам антиэстрогенов следует отнести их способность усиливать кольпоцитологическую реакцию (эстрогенизация влагалищного мазка), повышать в опухолевой ткани уровень цитоплазматических рецепторов к прогестерону и, наоборот, снижать уровень рецепторов к эстрадиолу. К антиэстрогенным свойствам тамоксифена и его дериватов, помимо противоопухолевого эффекта, следует отпести способность антиэстрогенов подавлять секрецию гопадотропинов (ФСГ и ЛГ) и пролактина.

Применительно к влиянию тамоксифена на опухоль эндометрия данный препарат проявляет себя как антиэстроген, вызывая морфологические изменения в ткани, сходные с эффектом, обусловленным введением прогестагенов. Эти препараты в одинаковой степени вызывают накопление гликогена в клетках опухоли и снижают митотический индекс. Вместе с тем имеются определенные различия между этими соединениями в действии на эндометрий и опухоль. Повышение структурной дифферепцнровки, секреция, децидуализация и фиброз стромы свойственны гестагенному воздействию, тогда как истончение эпителия в железистых структурах опухоли, завершающееся их искровом, закономерно развивается в результате воздействия антиэстрогенами.

Можно заключить, что механизм действия прогестагенов на РЭ нельзя сводить к прямой деструкции опухолевых клеток, как это имеет место при лучевой терапии или при назначении цитостатических химиопрепаратов. В физиологических условиях овуляторного цикла действие прогестерона приводит к повышению структурной и функциональной дифференцировки, секреторной трансформации, затем к секреторному истощению, деструкции н десквамацип функционального слоя эндометрия. Этот цикл морфологических изменений, свойственный нормальному эндометрию, мы стремимся воспроизвести в доведенных до крайности патологических условиях малигнизированного эндометрия путем воздействия прогестагенами, сочетанием ОПК с эстрогенами или антиэстрогенами.

Клинико-морфологические сопоставления. При анализе гистологических и рентгенологических изменений первичного РЭ под влиянием прогестагенов выявляется неоднозначность полученных результатов. Они составляют спектр с широкими колебаниями: от отсутствия эффекта (35%) до повышения структурной и функциональной дифференцировки (54%) и полного регресса опухоли (10,8%) (табл. 35).

Таблица 35. Сопоставление степени дифференцировки рака эндометрия с непосредственным эффектом предоперационной гормонотерапии прогестагенами (ОПК)
Сопоставление степени дифференцировки рака эндометрия с непосредственным эффектом предоперационной гормонотерапии прогестагенами

Сроди факторов, влияющих на эффективность гормонального лечения, на первое место выдвигаются степень дифференцировки опухоли, определенная до начала лечения, и содержание рецепторов эстрадиола и прогестерона.

Обращает на себя внимание возможность достижения полного регресса РЭ под влиянием ОПК. Она может быть существенно повышена при увеличении дозы прогестагенов и длительности терапии. Это указывает на принципиальную возможность излечения РЭ прогестагенами без применения операции и лучевой терапии.

Наиболее чувствительны к прогестагенам больные высокодифференцированным РЭ (в каждом четвертом наблюдении отмечен полный регресс опухоли). У большинства больных высокодифференцированным раком сохранепы рецепторы к эстрадиолу и прогестерону, что обеспечивает оптимальное действие прогестагепов. У больпых с наиболее часто встречающимся умереннодифференцированным раком чувствительность к прогестагенам также сравнительно высока. Наконец, лишь у 34,9% больпых железисто-солидным раком отмечен положительный эффект применения прогестагенов.

Повышение дифференцировки и секреции было отмечено у 79,9% больных в возрасте до 49 лет; у 69,1% в возрасте 50—59 лет и у 55,5% старше 60 лет. В репродуктивном периоде чувствительность к прогестагенам оказалась в 1,4 раза выше, чем в постмелопаузе. Этот факт может быть объяснен по меньшей мере двумя обстоятельствами: нарастанием частоты железисто-солидноного и низкодифференцированного рака у больных пожилого возраста и более высоким содержанием рецепторов прогестерона у больных, находящихся в репродуктивном периоде.

При I патогенетическом варианте чувствительность к прогестагенам была отмечена у 80,2% больных, в 1,9 раза чаще, чем при втором (42,5%).

Приведенные данные, во-первых, свидетельствуют о патогенетическом характере прогестинотерапии РЭ. Во-вторых, они служат ценным ориентиром для определения показаний к гормональному лечению. В-третьих, выявленные весьма существенные различия чувствительности к прогестагенам служат косвенным, но ярким доказательством реальности существования двух основных патогенетических вариантов РЭ.

Одним из простых критериев, позволяющих ориентировочно прогнозировать чувствительность рака эндометрия к ОПК, являются данные гормональной кольпоцитологии. Отсутствие эффекта ОПК чаще отмечено у больпых в постмепопаузе с I, II, III типами цитогормональной реакции но сравнению с больными, имев-пиши ветрогонный тип мазков (IV). Это соответствует закономерностям нормальной функции эндометрия: прогестерон снижает пролиферативную активность и вызывает секреторную трансформацию только при условии достаточного уровня секреции эстрогенов.

С целью преодоления первичной резистентности опухоли к ОПК 139 больным, имевшим I, II и III типы вагинальных мазков или железистосолидные формы рака, а также при II патогенетическом варианте, назначали эстрогепную подготовку: эстрадиола бензоат вводили по 2 мг 3 раза через депь, после чего приступали к лечению ОПК. В результате было достигнуто снижение частоты первичной резистентности к ОПК па 20%.

В дальнейшем мы совместно с А. Т. Волковой, А. С. Вишневским и А. И. Нурмухамедовым перешли к рандомизированной программе, основная роль которой заключалась в клинико-морфологической оценке эффективности прогестагенов (ОПК) в сочетании с хирургическим и комбинированным лечением. Среди 179 больных, получавших ОПК в плане комплексного лечения, 5-летняя выживаемость составила 89,9%, а среди 270 больных, у которых лечение было ограничено хирургическими и лучевыми воздействиями — 75,9% при статистически достоверном различии. Примечательны достоверно лучшие отдаленные результаты в группах с высокой чувствительностью опухоли к прогестинотерапии по сравнению с больными, у которых ее эффект был сомнительных или отсутствовал.


Как видно из данных табл. 36, при I, II и III стадиях отмечено увеличение частоты 5-летних излечений в группе больпых, получавших прогестинотерапию. Указанное различие наиболее существенно при II и III стадиях. Эти данные показывают, что назначение ОПК до и после операции приобретает наибольшее значение прп значительном местно-регионарном распространении опухоли.

Как отражается прогестинотерапия на дальнейшей судьбе больных в зависимости от объема оперативного вмешательства? В группе больных, не получавших прогестинотерапию, 5-летняя выживаемость после простой экстирпации матки с придатками составила всего 61%, на 22% меньше, чем после расширенной. В целом роль прогестипотерапии более заметна в случаях, когда применяется простая экстирпация. Положительное влияние ОПК сохраняется и при расширенных операциях.

Таблица 36. Сопоставление стадии заболевании, установленной после операции (FIGO), с 5-летней выживаемостью (в зависимости от применения прогестагенов)
Сопоставление стадии заболевании, установленной после операции (FIGO), с 5-летней выживаемостью

Прогестинотерапия до и после расширенной экстирпации позволила в 2 раза снизить показания к послеоперационному облучению. Там же, где она применялась, сокращен ее объем: в 3 раза реже назначалась дистанционная гамма-терапия.

В группе больных, не получавших ОПК, живы 3 года 78,5%, а смерть от прогрессирования РЭ отмечена в 14,4 % случаев. Комплексное лечение с применением ОПК привело к существенно лучшим результатам — 93,3% больных были излечены, а смерть от прогрессирования РЭ отмечена в 3 раза реже, всего 4,5%). К концу 5-летнего срока наблюдения выявленные особенности — повышение показателей выживаемости и снижение летальности от рака в группе больных, получавших гормонотерапию,— еще более заметны. Примечательно, например, что в группе больных с относительно благоприятным прогнозом применение ОПК позволило увеличить 5-летнюю выживаемость па 14% и довести ее до 90%.

Пристального внимания заслуживает впервые выявленный факт существенного повышения частоты 3-летиих излечений в группе «сомнительный прогноз» среди больных, получавших длительную прогестинотерапию (82,4%) по сравнению с больными, не получавшими ОПК (34,4%). Это лучшее свидетельство положительной прогностической роли прогестипотерапии наиболее тяжелых больных РЭ.

При сравнении 3- и 5-летпей выживаемости в группе больных с со мнительным прогнозом установлены, на первый взгляд, неожиданные факты. Во-первых, это одинаковая частота (34,4%) 3- и 5-летпих излечений в этой группе наиболее тяжелых больных, не получавших ОПК. Иными словами, отмечаются интенсивная летальность от рака в течение первых 3 лет наблюдения и ее прекращение в течение 4-го и 5-го годов. Существенное повышение частоты 3-лотиих излечений у больных с сомнительным прогнозом, получавших в течение этого срока прогестагены, следует расцепить как прямое действие ОПК па диссеминированные клетки РЭ. Во-вторых, падение выживаемости к концу 5-летпего срока с 82,2% до 58,8%, т. е. па 23%. 

При определении срока прогестинотерапии исходили из того, что 90% рецидивов и метастазов проявляется в течение первых трех лет после окончания лечения. Поэтому ОПК назначался в течение 3 лет. Однако после отмены прогестинотерапии у некоторых больных наступило прогрессирование заболевания. Можно допустить, что клиническая ремиссия (так же, как и полный рентгенологический регресс явных метастазов) не обязательно означает, что раковые клетки уничтожены с помощью лекарственных воздействий. Следовательно, прогестинотерапия у больных РЭ с сомнительным или плохим прогнозом должна проводиться в течение всей жизни больной.

Возможности оптимизации гормонотерапии РЭ. На основании результатов, полученпых нами совместно с А. С. Вишневским, определены критерии гормоночувствительности больных РЭ к прогестипотерапии или лечению антиэстрогенами (тамоксифен):

onk_13_7.jpg

По существу, эти критерии являются прямой или косвенной оценкой, отражающей уровень эстрогенного фона в организме, на котором развивается опухоль. Действительно, если содержание эстрадиола в крови, уровень кольпоцитологической реакции и концентрация рецепторов к эстрадиолу непосредственно характеризуют эстрогенный фон, то ожирение, гиперлипидемия, сниженная толерантность к глюкозе служат косвенными клиническими признаками, при которых вероятность избыточной эстрогенной стимуляции тканей-мишеней очень высока.

Высокий уровень гонадотропинов, который закономерно нарастает с возрастом и является одним из физиологических возрастных механизмов прекращения циклической функции яичников в первые пять лет постменопаузы, несомненно отражает сохраняющийся синтез эстрогенов в половых железах и надпочечниках, несмотря на прекращение менструальной функции [Дильман В. М., 1983, 1987].

Одним из существенных резервов повышения эффективности ОПК у больных РЭ является уточнение дозы препарата и продолжительности лечения. До последнего времени указанные параметры определились эмпирически. Проведенное нами специальное исследование динамики со-держания ОПК в сыворотке крови позволило установить, что оптимальная концентрация препарата (78,7-84,7 нмоль/мл), коррелирующая с выраженным гормональным натоморфозом, достигается при предоперационной дозе 7—12 г и продолжительности лечения 3—4 иед. 

Эффективность прогестинотерапии четко коррелирует не только с. содержанием ОПК в сыворотке крови, определяемым радиоиммунологическим методом, по и с динамикой снижения кариопикнотического индекса (КПП) и числового индекса созревания (ЧИС). Последнее обстоятельство имеет особое значение, так как дает возможность практическому врачу, ориентируясь на простой и доступный кольпоцитологический метод, индивидуализировать прогестинотерапию в ее двух основных параметрах: доза препарата и время его введения.

У больных РЭ I патогенетического варианта с выраженными признаками гиперэстрогепии исходные уровни КИИ и ЧИС, эндогенного эстрадиола, ФСГ и ЛГ были высокими и но отличались в группах больных, чувствительных и ие чувствительных к прогестинотерапии. В процессе лечения ОН К в группе больных с выраженным гормональным эффектом определялись более высокий уровепь концентрации прогестагена в крови, существенное снижение КИИ, ЧИС, ФСГ, ЛГ по сравнению с группой больных, пе реагировавших па прогестинотерапию, что может служить критерием чувствительности к про водимому гормональному лечению.

Полученные данные имеют большое практическое значение, так как они, наряду с гистологическими и цитологическим и критериями, дают возможность своевременно определить чувствительность опухоли к прогестипотерапии и ипдивидуализировать дозу и продолжительность лечения. 

Степень морфологической дпфференцировки опухоли является надежным клиническим признаком, позволяющим прогнозировать чувствительность опухоли к прогестипотерании. Вместе с тем в ткана тех высокодифференцированных опухолей, в которых эффект прогестинотерапии отсутствовал, закономерно определялось низкое содержание цитоплазматических рецепторов к прогестерону.

Помимо определения содержания рецепторов к эстрадиолу и прогестерону в абсолютном выражении, весьма информативна оценка их соотношения. 

В нашей серии наблюдений соотношение PR/ER уменьшалось у больпых, получавших ОПК, и возрастало у пациенток, которым назначался тамоксифен. Хотя абсолютное содержание рецепторов к прогестерону на фоне лечения тамоксифеном существенно не снижалось, тем пе менее указанное соотношение возросло в 1,8 раза. Это свидетельствует об относительном увеличении концентрации рецепторов к прогестерону и уменьшении эстрадиоловых рецепторов в результате лечения тамоксифеном. Следовательно, помимо повышения эстрогенного фона, в организме у больной в постмепопаузе перед началом прогестинотерапии существует возможность преодоления резистентности РЭ к гормональному лечению комбинацией антиэстрогенов (тамоксифен) и прогестагенов.

Способность тамокенфетга повышать уровень кольноцитологической реакции уже с первых дней лечения, а также содержание рецепторов прогестерона в ткани опухолей репродуктивной системы свидетельствует о сохранении этим классом соединений некоторых свойств эстрогенов по влиянию иа ткани-мишени. По-видимому, данное обстоятельство обеспечивает эффективность применения антиэстрогенов как при первичной нечувствительности опухоли к прогестагенам, так и при вторичной, обусловленной длительной прогестинотерапией. В нашей серии наблюдений отмечалось относительное увеличение содержания прогестероновых рецепторов в 1,8 раза ужо к 20-му дпго приема препарата. Все это позволяет обосновать возможность сочетанного применения тамоксифена и ОПК у больных РЭ.

Как показали исследования, проведенные нами совместно с А. С. Вишневским и И. А. Штофмахсром, сочетанная гормонотерапия ОПК и тамоксифеном вызывает выраженный гормональный патоморфоз у 81% больных с первичной аденокарциномой, что существенно выше, чем при изолированном применении этих препаратов. Такое повышение чувствительности РЭ к сочетанной гормонотерапии достигнуто, главным образом, за счет улучшения ее результатов при II патогенетическом варианте и при железисто-солидном раке, т. е. в случаях, где чувствительность к ОПК снижена. При I патогенетическом варианте РЭ уже к 10-му дню сочетав-ной гормонотерапии (доза ОПК — 5 г, тамоксифена — 0,6 г) можно надежно определить индивидуальную чувствительность опухоли к указанным препаратам. При II патогенетическом варианте сроки лечения и дозы препаратов должны быть в 2 раза больше. Получение морфологического заключения о чувствительности к ОПК и тамоксифену позволяет после операции индивидуализировать показания к гормонотерапии. Исключительное значение имеет сочетанное применение данных препаратов при длительной адъювантной гормонотерапии: как у больных с сомнительным прогнозом в периоде ремиссии, так и при лечении рецидивов и метастазов.

Основные пути индивидуализации гормонального лечения приведены на схеме (схема 6).

Применение гормонотерапии с учетом индивидуальных клинико-эндокриологических параметров позволяет обеспечить оптимальное гормональное воздействие как в выборе соответствующего препарата, так и в определении насыщающей дозы и длительности лечения. Данное положение справедливо по отношению ко всем категориям больных независимо от того, проводится ли гормонотерапия у первичных больных в плане комплексного лечения или при распространенной форме заболевания. Особое значение учет указанных критериев приобретает у молодых больных РЭ, когда гормональная терапия оказывается основным видом лекарственного лечения, к которому предъявляются жесткие требования надежности клинического излечения и морфологической регрессии, поскольку вся лечебная стратегия основывается па сохранении органа и его функции.
Возможно ли излечение больных первичным, высокодифференцированным РЭ I стадии без операции и лучевой терапии? Рассмотрим клинико-морфологические данные, характерные для больных РЭ молодого возраста, у которых ОПК применялся в качестве самостоятельного метода лечения.

Были исследованы клинические в морфологические данные 21 больной ГЭ I стадии. Возраст их колебался от 19 до 31 года, средний возраст — 26,5. У каждой из них диагноз аденокарципомы эпдометрия был подтвержден при гистологическом и цитологическом исследованиях эндометриальных соскобов и аспиратов, гистероскопии или рентгеноконтрастной гистероцорвикографии. В гистологических препаратах у 15 больных установлен высокодифференцированный железистый рак (у 2 из этого числа с элементами аденоакантокарциномы); у 5 — умереннодифференцированный и у 1 — железисто-солидный рак. По данным гистероцервикографии или гистероскопии выявлены начальные формы рака, локализованного в области верхней трети полости матки. У 17 больных определен I патогенетический вариант заболевания, у 4 — II. У всех больных отмечена аповуляция, у 14 — гиперэстрогения по данным кольноцитологического и гормонального исследований. Первичным бесплодном страдали 19 больных; клинический сахарный диабет был выявлен у 3; субклинический (обнаруженный при стандартном глюкозном тесте) -у 10; ожирение — у 16.

Индивидуализация  адъювантной  гормонотерапии  больных раком тела матки в зависимости от клинико-эндокринологических параметров
Схема 6.  Индивидуализация  адъювантной  гормонотерапии  больных раком тела матки в зависимости от клинико-эндокринологических параметров.

После завершения клинического обследования назначали ОПК по 500 мг внутримышечно ежедневно, который в последнее время сочетается с тамоксифеном (40—00 мг). Чувствительность опухоли к препарату контролировали еженедельными цитологическими исследованиями эндометриальных аспиратов. У 4 больных с умереннодифференцированной аденокарциномой гормональное лечение сочеталось с назначением полихимиотерапии (фторурацил, адриамицин, циклофосфан). Первый этап лечения продолжался 3 мес, после чего выполняли прицельную биопсию эндометрия с учетом данных гистероцервикографии или гистероскопии. 

Если при гистологическом исследовании сохранялись структуры аденокарциномы, то применили хирургическое лечение. При отсутствии опухолевых элементов в соскобе прогестинотерапии (ОПК по 500 мг дважды в неделю) продолжалась еще 3 мес. После полугодового антиэстрогенного лечения, как правило, достигалась атрофия эндометрия. В дальнейшем создавал и искусственный цикл путем назначения комбинированных гестаген-эстрогенных препаратов по контрацептивной схеме. Затем для устранения ановуляции и формирования двухфазного цикла назначали кломифенцитрат (клостильбегит).

При консервативной терапии, проводимой у 21 больной, излечение РЭ после 6-месячной прогестинотерапии было достигнуто у 16. У 5 больных в связи с сохранением комплексов дистрофичных раковых клеток в эндометриальных аспиратах и соскобах посте 3-месячной прогестинотерапии была выполнена экстирпация матки с придатками. Все 16 больных в настоящее время здоровы и находятся под тщательным систематическим наблюдением клиники. В сроки наблюдении от 4 до 12 лет (у 10 больных более Г) лет) у 12 не отмечено рецидивов. 4 больные были оперированы через 3. 6, 9 и 12 лет после гормонального лечения но поводу местного рецидива. Вероятные причины неэффективности лечения в этих случаях: исходный железисто-солидный рак (у 1), сочетание с синдромом склерокистозных яичников (у 2) и синдромом Иценко— Кушинга (у 1).

Последовательное назначение прогестагенов, эстроген-прогестиновых препаратов и кломифен цитрат а привело у 5 женщин не только к полной нормализации эндометрия, восстановлению цикла, но и к наступлению столь желанной беременности. К сожалению, 2 из этих больных в связи с неожиданно изменившимися семейными обстоятельствами решили прервать беременность. У 3 больных беременность заполнилась рождением здоровых детей.

При решении сложного и ответственного вопроса о возможности лекарственного излечения рака эндометрия необходимо взвесить все «за» п «против». Начнем с последних.

1. Существует традиционное представление, что начальные формы рака следует лечить возможно более радикально. Это положение, однако, в последние годы поколеблено. В клинической онкологии все большее признание получают методы сберегательного и щадящего лечения при начальных формах рака. При этом необходима уверенность, что у больной действительно начальный рак.

2. У больных молодого возраста возможно неблагоприятное клиническое течение рака. Указанное суждение неверно по отношению к РЭ, который именно у больных молодого возраста отличается благоприятным прогнозом.

3. Возможна первичная или вторичная резистентность РЭ к прогестагенам. Данное положение справедливо, но существуют средства, позволяющие ее преодолеть (сочетание ОПК и тамоксифеиа).

4. Опухоль состоит из различных клеток: прогестерончувствительных, эстрогенчувствительных и гормононечувствительных, что может свести на нет эффект прогестипотерапии. Это обстоятельство обусловливает трудности гормонального лечения. Они могут быть уменьшены путем сочетания гормонотерапии и полихимиотерапии. Последняя действует на клетки со сниженной дифференцировкой и сейчас проводится всем больным, у которых предполагается консервативное лечение.

5. Патогенетические особенности, приведшие к возникновению аденокарциномы эндометрия, могут сохраниться после окончания лечения и обусловить рецидив заболевания. С этим, разумеется, нельзя не считаться. Поэтому при лечении необходимо стремиться не только к нормализации состояния эндометрия, но и к устранению аповуляции, хронической гиперэстрогении, снижению массы тела больных с ожнрепием, компенсации гиперлинидемии и сахарного диабета. Такой патогенетический подход будет способствовать пе только предупреждению рецидивирования основного заболевании, но и профилактике других гормонозависимых опухолей и осложнений, связанных с нарушениями метаболизма жиров и углеводов.

Наряду с указанными дискуссионными аспектами гормонального лечения больных первичным РЭ можно представить систему доказательств перспективности развития этой повой проблемы:
1. У больных с АГЭ, которую многие клиницисты не без оснований рассматривают как преинвазивпый рак, прогестинотерапия приводит к полному излечению (70%), причем 16 леченных нами больных родили здоровых детей.

2. Доказана возможность полного регресса метастазов РЭ в легких с клиническим   излечением   в сроки
5 лет и более. Если такой эффект достижим при агрессивном метастатическом раке, то он может быть еще более выражен при начальной, локализованной в теле матки опухоли.

3. Сравнительно короткий предоперационный курс прогестинотерапии у больных высокодифференцированным раком приводит к полному регрессу опухоли (25%). При увеличении дозы препарата и времени лечения частота полного регресса опухоли может быть существенно повышена.

4. При сочетании гормонального и хирургического лечения больных высокодифференцированным РЭ удается добиться стойкого излечения практически всех больных. Это указывает па потенциальные возможности уменьшения объема лечебных воздействий без снижения отдаленных результатов.

5. Прямым доказательством возможности излечения первичного РЭ

1 стадии без операции и облучения являются представленные в настоящей работе клинико-морфологические наблюдения.

После уточнения диагноза мы считаем необходимым ставить больных в известность о возможности выбора между хирургическим лечением или длительной лекарственной терапией, при неэффективности которой может возникнуть необходимость в операции. Другое непременное условие — возможность морфологического контроля и постоянного наблюдения за больными.

Возможность лекарственного лечения молодых больных с высоко дифференцированной аденокарциномой I стадии в настоящее время изучается. Опо может применяться только у тщательно отобранных больных в условиях онкологических институтов. Рекомендовать такую терапию для широкого применения в практике еще преждевременно.

Вместе с тем становится очевидной обоснованность положения о возможном достижении полного регресса опухоли за счет нормализации исходной ткани (повышение структурной и функциональной дифференцировки, появление секреции и отторжение аденокарциномы эндометрия).

Не касаясь сложных механизмов этого эффекта на молекулярном уровне, которые еще предстоит изучить, тем не менее уже сейчас можно говорить о патогенетическом характере действия прогестагенов и антиэстрогенов на РЭ. Можно надеяться, что лекарственное лечение больных РЭ будет продолжено и усовершенствовано, что позволит, подобно достижениям терапии трофобластической болезни, сохранять у больных молодого возраста не только менструальную, но и генеративную функции.

Я.В. Бохман 
Похожие статьи
  • 08.05.2013 14427 15
    Лечение рецидивов и метастазов рака шейки матки

    Достижение стойкого клинического излечения больных РШМ обеспечивается адекватным воздействием на первичную опухоль и анатомическую зону ее местно-регионарного распространения. Как образно писал Н. Н. Петров (1961), рецидивы обычно возникают вскоре после операции или лучевой терапии и являютс...

    Онкогинекология
  • 04.05.2013 10793 19
    Гормонозависимые опухоли

    И.В. Бохман (1972) отметил, что частота первично множественных опухолей среди 340 больных РЭ составила 12%. В описанных 42 таких наблюдениях преобладали опухоли яичников, молочной железы и толстой кишки. Приводятся детальные описания синхронного и метахронного развития трех, четырех и се...

    Онкогинекология
  • 08.05.2013 9842 16
    Прогноз рака шейки матки

    Научно обоснованное индивидуальное прогнозирование имеет важное значение для оценки эффективности лечения, выбора оптимальных сроков диспансерного наблюдения, экспертизы трудоспособности, корректного планирования реабилитации. Первый шаг к пониманию прогноза - анализ отдаленных результатов лечения.

    Онкогинекология
показать еще
 
Акушерство и гинекология