Раздел медицины:

Онкология

Предраковые заболевания и морфогенез опухоли

03 Октября в 11:37 2120 0
Большое значение для понимания этапов морфологического становления опухоли, или морфогенеза, имеет учение о предраке.

Впервые термин «предрак» предложил М. Дюбрейль (1896).

Основная идея этой концепции состоит в том, что процесс перехода от нормальных клеток к сформированной опухоли имеет промежуточные этапы, которые можно диагностировать морфологическими методами.

Поэтому почти незыблемой догмой стали утверждения, что «рак никогда не возникает в до того здоровом органе» и что «каждый рак имеет свой предрак, но не каждый предрак переходит в рак» [Шабад Л.М.,1976], и многим формам опухолей, особенно тем, которые развиваются на поверхностях, имеющих контакт с окружающей средой (кожа, респираторный и желудочно-кишечный тракт, мочеполовая система), предшествуют предраковые заболевания.

Хотя они могут прогрессировать да рака, они также могут оставаться стабильными в течение долгого периода времени или даже регрессировать, особенно если прекращается действие повреждающегося фактора.

Следовательно, практическое значение учения о предраке состоит в том, что оно позволяет выделить группы повышенного риска возникновения рака того или иного органа и проводить углубленное систематическое наблюдение (лечение) за лицами этой группы.

Это дает возможность во многих случаях предупреждать возникновение опухоли и/ или диагностировать ее на ранних стадиях. На сегодняшний день стратегия всей системы борьбы с раком и основана на предупреждении, выявлении и печении предраковых состояний и ранних форм злокачественных новообразований.

В настоящее время всеобщее признание получила концепция предрака, учитывающая в своем развитии предраковые изменения, имеющие в основе соответствующие морфологические нарушения и предраковые состояния (или фоновые заболевания), для которых характерны проявления этих морфологических нарушений.

Предраковые изменения представляют локальные, гистологически доказанные морфологические нарушения (гиперплазия, метаплазия, дисплазия), свидетельствующие о возможном развитии злокачественного роста, но недостаточные для установления диагноза рака в настоящий момент.

В связи с тем, что такие пролифераты иногда предшествуют развитию рака, встречаются на ранних стадиях канцерогенеза, то они трактуются как «предрак», считаются потенциально злокачественными и требуют наблюдения за больными и соответствующего лечения. Многочисленные исследования свидетельствуют о существовании различных по генезу пролиферативных процессов.

Они могут способствовать развитию рака, но непосредственно, генетически с ним не связаны, т.е. их неспецифический характер указывает на состояние готовности клеток и тканей к возникновению рака. Поэтому при выявлении предраковых изменений в каждом конкретном случае нельзя предугадать их дальнейшей судьбы.

Под термином «предрак» следует понимать лишь более высокую по сравнению с нормальной тканью вероятность озлокачествления, а не неизбежность такого исхода.

Морфогенез предопухолевых изменений

Считается, что морфологическим субстратом предраковых изменений вначале являются выраженная пролиферация эпителиальных, стромальных или лимфоидных элементов, гиперплазия (диффузная и/или очаговая), иногда возможно развитие метаплазии или доброкачественной опухоли.

Затем на этом фоне появляются некоторые признаки клеточного атипиэма, что именуется дисплазией. В отдельных органах этот процесс может обозначаться как аденоматоз, папилломатоз, атипическая пролиферация.

Большинство диспластических процессов подвергаются регрессии, и лишь тяжелая дисплазия с высокой частотой эволюционизирует вначале в cancer in situ, а затем — микроинвазивныи и инвазивный рак (рис 7.1).

obchon_r7.1.jpg
Рис. 7.1. Схема взаимосвязи морфо- и канцерогенеза опухолей. Динамика морфологических изменений, ведущих к раку [Турусов B.C., 1992].

По-видимому, чаще всего гиперплазия, дисплазия, cancer in situ.a также инвазивный рак последовательно сменяют друг друга, на основе мутаций одного и того же клона клеток (многошаговый канцерогенез). Такой механизм развития рака — малигнизация предраковых изменений — называется непрямым путем развития и наблюдается практически всегда.

Однако существует и альтернативный — прямой — механизм развития рака. При этом происходит малигнизация одной или нескольких стволовых клеток, минуя стадию предрака, то есть рак возникает de novo, неожиданно, без явных морфологических предшественников (рис. 7.1).

Опыт онкологии говорит о том, что это не правило, а скорее исключение. Этот вывод находит многочисленные клинические подтверждения и позволяет понять неодинаковые патогенетические механизмы возникновения опухолей одного и того же органа.

Так, до 70% аденокарцином эндометрия возникают на фоне предраковых состояний слизистой, и в тоже время около 30% — возникают «с места в карьер», минуя стадию предрака. Можно, однако, предположить, что в ряде случаев промежуточные стадии проходят быстро и остаются незамеченными и это имитирует развитие опухоли без предшествующих изменений de novo.

При описании предраковых изменений используются главным образом цитологические и гистологические характеристики. Стоит указать, что оценка морфогенетических изменений и разграничение гиперплазии, дисплазии, карциномы in situ достаточно субъективны и очень сложны. Одну и ту же гистологическую картину один специалист может квалифицировать как дисплазию. а другой — как карциному.

Поэтому с целью уточнения диагноза обычно готовят дополнительные серийные или ступенчатые срезы со всего опухолевого поля, применяются гистохимические и иммунногистохимические методы, электронная микроскопия, производятся цитогенетические исследования.

Гиперплазия

Как известно, злокачественные опухоли чаще всего возникают в результате длительного воздействия канцерогенных агентов. Эти воздействия вначале приводят к диффузному изменению тканей, характеризующемуся ускоренной пролиферацией клеток.

В очагах повышенной пролиферации у людей с ослабленной иммунологической защитой могут появиться клетки с наклонностью к атипии. Такие процессы предшествуют раку и при длительном существовании могут в него переходить.

С точки зрения клинической онкологии значение хронических пролиферативных процессов, вероятно, сводится к тому, что при их наличии чаще реализуются факторы, вызывающие мутации в генах, контролирующих пролиферацию и дифференцировку клеток.

Таким образом, на фоне хронических пролиферативных изменений чаще наблюдается малигнизация, что дает основание относить их к факультативным предраковым состояниям (см. ниже).

Метаплазия

Достаточно часто на фоне повышенной пролиферативной активности ткани может, как приспособительная реакция, развиваться метаплазия. Сущность метаплазии заключается в том, что камбиальные клетки тканей в необычных условиях начинают дифференцироваться в структуры, не свойственные данному органу, т.е. одна дифференцированная ткань замещается другой дифференцированной.

При этом метаплазированная ткань и ее клетки не имеют признаков атипизма, а сама метаплазия обратима. что характеризует ее, в отличие от дисплазии, как доброкачественный процесс. Метаплазия обычно является реакцией на повреждающие воздействия и позволяет ткани выживать в неблагоприятных условиях.

Например, появление филогенетически более древнего кишечного эпителия в желудке расценивается как приспособительный механизм в ответ на инфицирование желудка Н. pylori, а превращение многорядного мерцательного цилиндрического эпителия бронхов, выполняющего дренажную функцию, в многослойный плоский эпителий обусловливается большей его устойчивостью к раздражению слизистой оболочки бронхов табачным дымом.

Принято считать, что в большинстве случаев нет прямой связи между метаплазией и раком. Однако в метапластических очагах могут в последующем появляться признаки неопластического развития — дисплазии, что и составляет повышенный риск возникновения рака.

С этих позиций метаплазия обычно рассматривается как фоновое состояние. Примеры таких изменений — дисплазия кишечно-метаплазированного эпителия в желудке, дисплазия метаплазированного многослойного плоского эпителия дыхательных путей, эпидермизирующиеся эндоцервикозы (псевдоэрозии) шейки матки и т.д.

В отношении кишечной метаплазии желудка нужно отметить, что последняя разделяется на тонкокишечную и толстокишечную. Разграничение типов кишечной метаплазии имеет прогностическое значение. К предраковым изменениям желудка относят только толстокишечную метаплазию.

Тонкокишечная метаплазия к предраковым изменениям относить нет оснований, поскольку тонкокишечный эпителий, образующий участки метаплазии, не склонен к малигнизации. Ведь известно, что рак тонкой кишки представляет большую редкость.

Дисплазия

По рекомендации экспертов ВОЗ к предраковым изменениям относят дисплазию (греч. dys — нарушение, plasis — образование), которая характеризуется недостаточной и неполной дифференцировкой стволовых клеток, нарушениями координации между пролиферацией и созреванием клеток.

В большинстве органов дисплазия развивается на фоне предшествующей гиперплазии, связанной с хроническим воспалением или дисгормональными нарушениями, но может возникать и de novo, т.е. сразу как таковая. Понятно, что морфологическая характеристика дисплазии будет иметь определенную специфику в зависимости от особенностей ткани и органов и от предшествующего фона. В тоже время для дисплазии характерны и общие черты.

Под термином «дисплазия» понимают отклонения от нормальной структуры всего тканевого комплекса (а не только появление клеток с признаками клеточной атипии), не достигающих, однако, уровня рака.

Поэтому поспешная диагностика рака, основанная лишь на выявлении единичных клеток с признаками атипии, может быть причиной тяжелых диагностических ошибок. Во всех органах при дисплазии эпителия всегда наблюдается расширение герминативных зон, сопровождающееся нарушением гистоструктуры и пролиферацией камбиальных, незрелых клеток с различной степенью атипии.

Исходя из этого, эксперты ВОЗ (1972) определили дисплазию эпителия триадой:

1) клеточной атипией;
2) нарушенной дифференцировкой клеток;
3) нарушением архитектоники ткани.

Морфологические изменения в эпителии могут быть различной степени выраженности (рис. 7.2). В нормальном эпителии имеется четкая стратификация (от лат. stratum — слой), т.е. расположение клеток упорядоченными слоями, а герминативная зона — базальный слой клеток эпителия — незначительной ширины.

obchon_r7.2.jpg
Рис. 7.2. Морфологическая характеристика дисплазии различной степени развития и карциномы in situ. БМ — базальная мембрана. [Ганцев Ш.Х., Хуснутдинов Ш.М., 2003]

При дисплазии I степени эпителий отличается от нормального лишь тенденцией к пролиферации базального слоя клеток (т.е. расширением герминативной зоны), а у клеток только намечаются признаки атипизма. Эпитепиоциты начинают терять свою полярную ориентацию в архитектонике покровного пласта, что приводит к изменению стратификации.

При II степени дисплазии пролиферирующие базальные клетки занимают более половины высоты эпителиального пласта, атипия клеток наблюдается преимущественно в его средних слоях, стратификация усугубляется и эпителий в таких очагах приобретает многорядно-многослойное строение. III степень дисплазии характеризуется замещением незрелыми клетками из базального слоя практически всего эпителиального пласта. Только в верхнем его ряду сохраняются зрелые клетки.

Наблюдаются патологические митозы. Клеточный атипизм увеличивается, многослойный эпителий теряет зональное строение, приобретая «анархию архитектоники». Прогрессирует нарушение стратификации клеток и превращение эпителия в многорядно-многослойный пласт. Базальная мембрана сохранена.

Указанные изменения близки к уровню карциномы in situ, когда вся толща эпителиального пласта замещена незрелыми пролиферирующими клетками типа базальных с клеточной атипией, патологическими митозами и с сохраненной базальной мембраной.


При дисплазии обнаруживаются отчетливые изменения деятельности всех регуляторов межклеточных взаимоотношений: адгезивных молекул и их рецепторов, факторов роста, протоонкогенов и продуцируемых ими онкобелков.

Более того, генетические перестройки могут значительно опережать морфологические изменения и служить ранними признаками предопухолевых изменений. Однако на стадии слабовыраженной дисплазии экспрессия ключевых онкогенов бывает незначительной и по структуре эпителий не отличается от гиперплазии.

С течением времени дисплазия может регрессировать, носить стабильный характер или прогрессировать. Динамика морфологических проявлений дисплазии эпителиев в значительной мере зависит от степени выраженности и длительности ее существования

Слабая степень дисплазии практически не имеет отношения к раку. Обратное развитие слабой и умеренной дисплазии наблюдается повсеместно. Поэтому дисплазию I-II степени часто относят к факультативному, т.е. «необязательному, но возможному» предраку. Чем ярче выражена дисплазия, тем ниже вероятность ее обратного развития и выше — перехода в carcinoma in situ (которую можно рассматривать как крайнюю степень дисплазии) и. следовательно, в рак.

Вопрос о предраковом характере дисплазии остается дискуссионным, но тот обратимый характер, который приписывают дисплазии большинство онкоморфологов. отличает ее в принципе от карциномы in situ.

Зачастую гиперплазия и дисплазия эпителиев сочетаются с атрофией ткани. Это сочетание не случайно, так как гиперплазия и атрофия имеют общие генетические механизмы, в которых участвуют гены с-Мус и BCL-2, стимулирующие пролиферацию клеток, а также ген-супрессор р53, блокирующий пролиферацию и инициирующий апоптоз. Поэтому в одних случаях последовательная активация этих генов приводит к пролиферации и дисплазии, а в других — к апоптозу и атрофии клеток.

До настоящего времени предметом активных дискуссий является определение места доброкачественной опухоли в развитии рака По мнению L. Foulds (1976), озлокачествление доброкачественной опухоли — наиболее редкий вариант ее эволюции.

В основном она растет без малигнизации или длительно существует без изменений, или регрессирует. Допускается, что из доброкачественной опухоли может развиваться злокачественная. Но при этом частота озлокачествления доброкачественной опухоли для каждого органа и каждого гистологического типа опухоли является величиной более или менее постоянной, о которой можно говорить лишь как о примерной вероятности (именно на этой основе и возникли понятия факультативного и облигатного предрака)

Таким образом, сопоставляя морфологические проявления различных стадий канцерогенеза, можно выделить следующие этапы формирования опухоли: 1) предопухолевые пролифераты (гиперплазия) -> 2) доброкачественные опухоли -> 3) дисплазия» -> 4) cancer in situ» -> 5) инвазивный рак.

Зачастую в этой цепочке может отсутствовать одно из звеньев, чаще всего второе. Данная цепь последовательных изменений от нормального эпителия до инзазивнопо рака называется еще морфологическим континуумом (от лат. continuum — непрерывное, сплошное), (рис. 7.3).

obchon_r7.3.jpg
Рис. 7.3. Морфологический континуум. Схематически показаны изменения от нормального эпителия до инвазивного и метастатического рака.

Совершенно очевидно, что диагноз предрака в большинстве случаев ставится на основании данных гистологического метода исследования, но также очевидно, что не существует патогномоничных гистологических признаков, которые, будучи взяты и оценены изолированно, могут быть интерпретированы, как, безусловно, указывающие на повышенный риск развития рака.

Необходимо, однако, отметить, что прогноз клинического течения, основанный только на морфологических изменениях органов (атипия клеток, дисплазия, carcinoma in situ) в каждом отдельном случае не более чем приблизителен.

Пролиферативные изменения могут длительное время оставаться стационарными, регрессировать или прогрессировать и предугадать их дальнейшую динамику невозможно.

Понятие предрака в настоящее время применимо только в отношении эпителиев. В других тканях выделить предзлокачественные состояния невозможно, и. очевидно, успех решения этой проблемы зависит от внедрения в практику высокотехнологичных, молекулярно-биологических методов исследования.

Однако в некоторых тканях удалось выделить структурные нарушения, которые можно расценить как предзлокачественные. Например, в коже выделена облигатная предмеланома — меланоцитарная дисплазия с характерной пролиферацией атипичных меланоцитов и невусных клеток в дерме.

В свое время в моделях экспериментального саркомогенеза предпринимались упорные попытки выделения предсарком, но убедительных доказательств их существования не получено. Широко обсуждается понятие предлейкоза.

Под этим и тремя другими терминами (миелодиспластические синдромы, гемопоэтические дисплазии, дисгемопоэз) объединяются различные типы нарушения кроветворения (цитопении, длительный моноцитоз, транзиторный лейкоцитоз, рефрактерная анемия), нередко предшествующие развитию лейкозов.

Как предлейкоз рассматривается миелодисплазия костного мозга, которая может развиваться после высокодозной химиотерапии некостномозговых злокачественных опухолей с последующей аплазией костного мозга.

Предраковые состояния

Предраковые состояния играют важную роль в морфогенезе опухолей и составляют обязательный клинический компонент понятия предрака. К предраковым состояниям относятся различные хронические заболевания, сопровождающиеся дистрофическими и атрофическими изменениями тканей.

Смысл этих изменений заключается в том, что вследствие нарушения регуляции адаптивно-репаративных процессов механизм регенерации теряет защитно-приспособительный характер и приобретает новое качество — морфологическую атипию в различных ее проявлениях (пролиферация, гиперплазия, дисплазия и др.).

С морфологической точки зрения фоновые заболевания не являются непосредственными предшественниками опухоли, они только способствуют злокачественной трансформации. Поэтому наличие предракового фона не говорит о том, что он обязательно должен перейти в рак.

Предопухолевые состояния в различных органах различны: в молочной железе это мастопатия; в шейке матки — эрозия; в эндометрии — железистая гиперплазия; в желудке — аденоматозные полипы, хронический гастрит, болезнь Менетрие, в легких — хронический бронхит с плоскоклеточной метаплазией эпителия и т.д. Перечень таких процессов довольно обширен, наиболее часто встречающиеся представлены в таблице 7.1.

Таблица 7.1. Наиболее часто встречающиеся предраковые заболевания.
obchon_t7.1.jpg

К сожалению, современная концепция канцерогенеза еще не может дать удовлетворительного объяснения всему многообразию состояний, известных практическим онкологам. Много лет тому назад в клинической онкологии эмпирически сложилось представление о так называемых предопухолевых или предраковых заболеваниях.

По-видимому, это сборная группа различных по своей природе процессов, имеющих только одну общую черту, — при этих заболеваниях повышен риск неопластической трансформации клеток и при соответствующих условиях может с разной частотой возникнуть рак. Поэтому предрак принято разделять на облигатный (обязательный), который, как правило, переходит в рак, и предрак факультативный (не обязательный), который сравнительно редко приводит к развитию рака.

Облигатный предрак — стадия ранней онкологической патологии, которая рано или поздно трансформируется в рак. Наряду с характерной клинической картиной на определенных этапах онкогенеза, эта форма обычно имеет определенное морфологическое выражение, чаще всего в виде дисплазии.

Больные с облигатным предраком находятся на диспансерном учете и лечении у онкологов. При наличии условий такой предрак требует радикального хирургического лечения. Если оно невозможно, то обязательны наблюдение онколога и проведение соответственно нозологии комплекса профилактических мероприятий.

Факультативный предрак включает многочисленные и разнообразные изменения в органах и тканях, которые могут с определенной долей вероятности вызвать предраковые изменения тканей и затем рак. Считается, что провести границу между фоном и предраком в клинических условиях не всегда удается.

Понятие «фоновые изменения» в клинике нередко расширяется и с определенной точки зрения может соответствовать как термину «предболезнь», так и термину «факультативный предрак».

Так как морфологическая диагностика фоновых заболеваний и факультативного предрака часто невозможна, а направление развития таких изменений непредсказуемо, то к факультативному предраку принято относить более широкий спектр изменений:

1) дисонтогенетические — аномалии эмбриогенеза (гамартомы), врожденные кисты и невусы;
2) дисгормональные — мастопатии, климактерические изменения органов (эндометрий, предстательная железа);
3) воспалительные — хронические специфические и неспецифические процессы, эрозии, изъязвления, свищи, приобретенные кисты;
4) паразитарные, микробные, вирусные — описторхоз, бильгарциоз, гепатиты В и С;
5) дистрофические — цирроз печени, крауроз;
6) дискератозы, язвы и рубцы — лучевые (ионизирующая радиация, ультрафиолетовое излучение (УФИ)), механические (протезы, травмы, холелитиаз, ожоги), химические (профессиональные дерматиты);
7) доброкачественные опухоли — папилломы, аденоматозные полипы, ангиомы и др.

Факультативный предрак малигнизируется в 1-5% случаев. Показания к его радикальному лечению следует устанавливать строго индивидуально. Вероятно, будет необоснованным расширять показания к радикальному хирургическому лечению, например, удалять пищевод при компенсированных рубцовых стриктурах в целях «профилактики рака».

С другой стороны, в определенном возрасте резекция молочной железы по поводу аденоматоза при явной наследственной предрасположенности к раку, может быть вполне оправданным профилактическим мероприятием.

Разумеется, при подозрении на малигнизацию никаких сомнений не может быть в целесообразности активных действий по уточнению диагноза. В любом случае регистрация и повторные регулярные осмотры больных с факультативным предраком — основа противораковой борьбы.

Больных факультативным предраком и фоновыми заболеваниями подлежат диспансеризации и наблюдению (возможно и радикальному лечению) врачами общей лечебной сети в соответствии с локализацией (хирурги, ЛОР-специалисты, гинекологи, терапевты и т.д.).

Необходимо также отметить, что обычно термин «предрак» в формулировке клинического диагноза не фигурирует. Однако использование его в практической работе врача, в конкретных деонтологических ситуациях вполне оправдано.

Таким образом, морфогенез опухоли — это достаточно длительный процесс, который, преимущественно в эпителиальных тканях, проявляется четкими морфологическими изменениями переходного типа от нормальных клеток к опухолевым.

Точно предсказать переход предракового состояния в рак у конкрентного пациента при использовании обычных методов исследований невозможно, и дальнейший прогноз носит лишь вероятностный характер.

Учитывая то. что для значительного количества опухолей идентифицированы факторы канцерогенеза, ответ на вопрос о том, разовьется ли опухоль у данного пациента, зависит от особенностей генетических перестроек его клеток.

Прогноз возникновения новообразования у конкрентного индивидуума определяется не столько выраженностью структурных предопухолевых изменений, сколько наличием характерных генетических изменений в клетках — определенных комбинаций экспрессированных онкогенов и инактивированных супрессорных и мутаторных генов, которые можно рассматривать как ранний маркер злокачественной опухоли — «молекулярный предрак».

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.
Похожие статьи
  • 08-10-2017 8477 6
    Осложнения лучевой терапии при лечении злокачественных опухолей

    Облучение онкологических больных сопряжено с достаточно высоким риском возникновения повреждений. Это обстоятельство обусловлено наличием в облучаемом объеме так называемых «критических» органов и тканей, имеющих ограниченную толерантность; относительной радиорезистентностью большинства опухолей, чт...

    Онкология - общее
  • 11-09-2017 7355 7
    Принципы диспансеризации больных в онкологии

    В настоящее время онкологи исходят из концепции, что только раннее выявление злокачественной опухоли и ее адекватное лечение обеспечивают стойкий и длительный клинический эффект. Практика онкологической службы показала, что только диспансерный метод, являющийся достижением отечественного здравоохран...

    Онкология - общее
  • 30-09-2017 7152 5
    Метастазирование опухолей

    Общеизвестно, что дистантное распространение по лимфатическим и кровеносным сосудам (метастазирование) — это высшее выражение автономности опухоли, главный отличительный признак злокачественного процесса и наиболее частая причина смерти больных. Способность к метастазированию позволяет опухо...

    Онкология - общее
показать еще
 
Категории