Раздел медицины:

Онкология

Химические канцерогенные агенты в онкологии

18 Сентября в 13:09 1366 0
Химическими канцерогенами являются соединения, которые после проникновения в организм прямо (без предварительных изменений своей молекулы), или косвенно, то есть после того, когда их исходные молекулы, именуемые проканцерогенами, в организме превращаются в активные соединения, вызывают злокачественный рост клеток.

Химические канцерогены могут быть разделены на антропогенные, появление которых в окружающей среде связано с деятельностью человека, и природные, не связанные с производственной или иной деятельностью.

Химический канцерогенез начал развиваться с 1775 года, когда английский врач P. Pott описал рак кожи мошонки у трубочистов.

Именно сэр Персиваль Потт может считаться его номинальным основателем, поскольку статистико-эпидемиологическое исследование, выполненное этим хирургом больницы святого Варфоломея по заданию палаты лордов британского парламента, позволило доказать связь между компонентами сажи и раком кожи мошонки у помощников лондонских трубочистов.

От рака мошонки умирал почти каждый пятый лондонский трубочист! Очень важной стороной этих исследований было открытие наличия патентного периода между началом действия канцерогена и появлением неоплазмы.

Когда помощниками трубочистов были маленькие дети 5-8 лет, а прочистка трубы происходила непосредственно каудальным концом тела такого помощника — рак мошонки возникал у трубочистов в возрасте 20-25 лет. После законодательного запрещения использовать в данной профессии труд лиц моложе 16 лет, которое последовало на основе данных Потта, рак мошонки у трубочистов не исчез, однако, возраст его проявления отодвинулся к 40-45 годам.

Интересно, что руководствуясь исследованиями Потта, Датская гильдия трубочистов в начале XIX века обязала этих специалистов ежедневно принимать ванну, что имело радикальный профилактический эффект, устранив риск рака мошонки у трубочистов Копенгагена.

Развитие профессиональной гигиены и индустрии дало много новых тревожных свидетельств в пользу теории химического канцерогенеза. Так, немецкий фабричный врач Грандхомме заметил закономерное поражение мочевого пузыря у рабочих анилинокрасочного производства (1880), а патологоанатом Рен (1895) установил его неопластическую природу и назвал «анилиновым раком».

Позже было доказано более чем 33-кратное учащение рака мочевого пузыря у рабочих лакокрасочного и кожевенного производства, контактировавших с ароматическими аминами. Канцерогенными были признаны и мышьяковистые соединения, чему способствовали наблюдения за больными эндемической «райхенштайнской болезнью» в Германии, близ месторождения мышьяка, где от рака умирало до половины больных хроническим арсеницизмом.

Но решающую роль в признании химического канцерогенеза имело создание химической экспериментальной модели рака японскими патофизиологами Ямагивой и Ишикавой (1918). Повторные многократные аппликации каменноугольной смолы на кожу уха кролика вызывали сначала воспаление и гиперплазию в виде гиперкератоза, затем формировалась папиллома, а при продолжении аппликаций — и плоскоклеточная карцинома, вначале неинвазивная, а затем инвазивно-метастазирующая. Весь процесс занимал от 1 до 6 месяцев.

Принципиальным достижением стало установление того факта, что самые разные новообразования могут развиться при различных способах экспериментального контакта с одним и тем же химическим канцерогеном: при кожной аппликации возникает рак кожи, при ингаляции — рак легких, при субкутанных инъекциях — саркомы, при внутрикостномозговом и внутривенном введении — лейкоз. Это свидетельствовало о монопатогенетическом характере полиэтиологического процесса химического канцерогенеза.

С этого момента начались систематические исследования в области химического канцерогенеза. Первыми подверглись идентификации природные канцерогены каменного угля и другого промышленного сырья (метилхолантрен, дибенз(а)пирен, бензантрацен). Затем оказалось, что искусственные производные природных соединений (бензидин, нафтиламин, ортоаминоазотолуол и др.) также канцерогенны.

Наконец, в век пластмасс Оппенгеймер (1948) показал, что синтетические вещества (полистирол, дакрон) также вызывают неоплазию при имплантации животным сделанных из них пленок и сеток.

К настоящему времени в природе существует около 6 млн естественных и созданных искусственно химических соединений, ежегодно появляется около 5-6 тысяч новых.

Человек активно контактирует с 50 тыс. из них. Около 7 тыс. веществ испытано на канцерогенную активность. Канцерогенными для животных оказались 800-900 соединений.

Механизм действия и классификация химических канцерогенов

Изучение химических канцерогенов впервые выявило закономерности, послужившие основой для создания современной концепции многоступенчатого (многошагового или поэтапного) канцерогенеза. В частности, были обозначены первые ступени этого процесса — инициация и промоция.

Химические канцерогены, включая гормоны, ответственны за возникновение до 80-90% всех злокачественных опухолей человека, вызывая изменения в клеточном геноме в виде специфических мутаций. В зависимости от механизма реализации своего канцерогенного действия химические канцерогены подразделяются на генотоксические и негенотоксические (эпигенетические).

Генотоксические канцерогены вызывают мутации при прямом взаимодействии канцерогена или его метаболита с ДНК негенотоксические — в результате спонтанных мутаций или вторичных влияний на ДНК (оксидативный стресс, торможение апоптоза, стимуляция пролиферации и др.), т.е. негеномных (эпигенетических) воздействий. Имеются и другие различия.

Если генотоксический механизм канцерогенеза является практически универсальным для всех видов, включая человека, то важной особенностью эпигенетических канцерогенов является видовая, линейная, половая специфичность механизмов их канцерогенного действия.

Принципиальным различием между генотоксическими и негенотоксическими канцерогенами является и то, что первые оставляют след в геноме клетки в виде активации того или иного специфического для этого канцерогена онкогена или инактивации антионкогена, а при действии вторых — в геноме будут обнаружены различные изменения, соответствующие примененным негенотоксикантам.

Деление канцерогенов на генотоксические и негенотоксические в определенной степени соответствует делению на инициаторы и промоторы канцерогенеза.

Генотоксические канцерогены

Генотоксические агенты делят на канцерогены прямого действия и непрямые канцерогены или проканцерогены — вещества, не канцерогенные в исходной форме, но активирующиеся в клетке под действием соответствующих ферментов, соединения прямого действия не требуют химического преобразования для обретения канцерогенных свойств.

К агентам такого рода относятся производные N-нитрозоалкилмочевины, азотистый иприт, этиленамин и др. Некоторые из них являются доказанными канцерогенами человека. Для каждого класса прямых канцерогенов существуют свои пути метаболизма, конечные активные метаболиты и образуемые ими аддукты. Последние нередко используются как маркеры воздействия канцерогенов (в молекулярной эпидемиологии).

Большинство же химических канцерогенов непрямые, т.е. сами по себе они неактивны и для них не характерно прямое канцерогенное действие. Непрямые канцерогены вначале подвергаются в организме метаболизму (распаду), а некоторые их продукты — ферментативной (метаболической) активации с последующим образованием конечных канцерогенных веществ, повреждающими ДНК вторично и вызывающих трансформацию клетки.

К непрямым генотоксическим канцерогенам относятся полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), нитрозосоединения, ароматические амино- и азосоединения, афлатоксины, стероиды и т.д.

Механизм действия генотоксических канцерогенов

Длительное время изучению свойств и действия химических канцерогенов мешала их необычная химическая пестрота, и только в последние годы удалось сформулировать гипотезу об общем механизме действия всех этих соединений.

Судьба химических канцерогенов в организме может быть различной: они превращаются либо в токсические, либо в биологически инертные, либо в канцерогенные метаболиты.

Очевидно, на риск возникновения злокачественных опухолей будет влиять индивидуальная способность организма метаболизировать, т.е. детоксицировать или активировать попадающие в организм канцерогенные вещества.

Детоксикация и метаболизм канцерогенов

Как правило, попавшие в организм любые химические канцерогены, как чужеродные вещества, разрушаются в метаболических реакциях специальными ферментными системами.

Эти системы эволюционировали в ходе исторического развития в направлении не только метаболизма эндогенных субстратов, но и нейтрализации чужеродных соединений (ксенобиотиков). Наиболее изученными, влияющими на метаболизм канцерогенных веществ, являются изоферменты семейства цитохрома Р450 (в настоящее время их известно более 400).

Большинство канцерогенов гидрофобны, поэтому способ их выведения из организма сводится в основном к повышению водорастворимости. При этом первым событием в цепи метаболических превращений является окисление исходной молекулы изоформами цитохрома Р450. Затем продукты окисления образуют парные соединения (с лутатионом, серной кислотой и др.).

В результате они становятся гидрофильными и легко выводятся из клетки и организма. Вместе с тем, наряду с процессом детоксикации, ряд соединений, в частности непрямые канцерогены, в ходе этих реакций могут превращаться в канцерогенные вещества. Этот процесс носит название метаболической активации канцерогенов.

В результате метаболических превращений в организме все генотоксические канцерогены (и прямого, и конечные продукты непрямого действия) приобретают одно общее свойство — высокореактивную электрофильность за счет наличия в своей структуре избыточного положительного заряда — электрофильной группы. Последняя взаимодействует в клетке с отрицательно заряженными (нуклеофильными). т.е. богатыми электронами зонами, включая молекулы ДНК, РНК и белков.

Следовательно, критическим событием в химическом канцерогенезе является электрофипьная неферментная реакция в виде ковалентного связывания метаболитов химических соединений с отрицательно заряженными группами молекул ДНК и белков (в основном содержащими атомы N, S, О) и образования стабильных продуктов (добавочных продуктов) — канцероген-ДНК и канцероген-белок.

При репликации нуклеотид-аддукт может быть неправильно считан ДНК-полимеразой, что приводит к повреждению (мутации) ДНК. При этом клетка может погибнуть, или выправить образовавшийся дефект или сохранить нелегальную мутацию, инициирующую опухоль.


Таким образом, канцерогенный эффект генотоксических канцерогенов является результатом взаимодействия между продуктами их метаболизма и ДНК, ведущим к мутациям последней. Последовательность стадий химического канцерогенеза приведена на рисунке 4 2.

obchon_r4.2.jpg
Рис. 4.2. Последовательность действия химических канцерогенов [Заридзе Д.Г., 2004].

Негенотоксические канцерогены (промоторы)

Под негенотоксическими или эпигенетическими канцерогенами понимают большую группу химических соединений, способных вызывать злокачественные опухоли другими механизмами, но не путем ковалентной связи с ДНК и образованием аддуктов.

Сейчас общепризнано, что негенотоксические канцерогены, обладая промоторным действием, также способны самостоятельно, без предварительного действия инициатора, индуцировать развитие новообразований.

Однако, при этом негенотоксические канцерогены, в отличие от генотоксических, для достижения канцерогенного эффекта требуют определенных условий. К ним относятся многократное или длительное беспрерывное воздействие, необходимость больших доз.

При прекращении воздействия негенотоксических канцерогенов происходит остановка канцерогенеза. А в случае генотоксических канцерогенов прекращение их воздействия ведет к замедлению образования опухолей, но они появляются, хотя и после длительного латентного периода. Пример — развитие профессионального рака через десятилетия после прекращения контакта с производственным канцерогеном.

Механизмы действия негенотоксических канцерогенов

К негенотоксическим канцерогенам относятся соединения различной химической структуры и различного механизма действия. В отличие от генотоксикантов, имеющих единый конечный механизм, негенотоксические канцерогены обладают специфическими способами реализации канцерогенного воздействия.

К ним относятся:

1. Промоция спонтанной инициации. Это, по-видимому, наиболее распространенный механизм канцерогенеза среди негенотоксических канцерогенов.

2. Торможение апоптоза также относится к частым механизмам индукции рака;

3. Индукция длительной клеточной пролиферации (митогенный аффект).

Общеизвестно, что стойкая прилиферация — характерный признак действия промоторов.

При этом активное деление клеток сопровождается многократно возрастающей возможностью возникновения мутаций и развитием опухоли. Многие негенотоксические канцерогены обладают цитотоксическим действием и могут вызывать некрозы с массовой гибелью клеток и активной пролиферацией выживших, в том числе мутировавших.

Некоторые канцерогены данной группы могут выступать в качестве ингибиторов или стимуляторов систем, участвующих в регуляции пролиферации, что также заставляет клетки постоянно делиться.

4. Стимуляция образования молекул активного кислорода и перекиси водорода. Многие негенотоксические канцерогены стимулируют образование в клетке активных форм кислорода, которые вызывают изменения ДНК, ведущие к развитию опухоли.

При этом уровень активного кислорода и перекиси может повышаться вследствие:

1) индукции воспаления и кислородного «взрыва» (оксидативного стресса) у макрофагов (форболовые эфиры, минеральные волокна);
2) активации некоторых изоформ цитохрома Р450 (диоксины, фенобарбитал);
3) увеличения количества митохондрий;
4) стимуляции пролиферации пероксисом — органоидов клетки, участвующих в метаболизме жирных кислот.

В группу стимуляторов пероксисом (их более 71) входят пластификаторы, некоторые пестициды, растворители (трихлорэтилен), гиполипидемические средства (клофибрат, гемифиброзил и др.), применяемые в ряде стран для похудения, однако опухоли, печени или других органов у таких пациентов не описаны.

Следует заметить, что в канцерогенном действии одного и того же негенотоксического вещества могут участвовать несколько вышеприведенных механизмов. Поэтому все промоторы, проявившие канцерогенную активность, относятся к эпигенетическим канцерогенам. Кроме того, генотоксический и негенотоксический механизмы постоянно взаимодействуют в процессе канцерогенеза.

В группу негенотоксических канцерогенов включены и некоторые гормоны — эстрогены и соединения с эстрогеноподобным действием, тиреотропные гормоны, а также вызывающие опухоли у животных сахарин и лимонен, которые используют огромные контингенты людей. Тем не менее, они не представляют канцерогенной опасности для человека.

Считается, что человек потребляет сахарина не более 5 мг/кг в сутки, т.е. при регулярном потреблении такой ничтожно малой дозы нет оснований ожидать повышения риска развития рака мочевого пузыря. Лимонен содержится в цитрусовых маслах и фруктовых соках, его потребление в США составляет до 2 мг/кг в сутки.

Однако риск развития рака почки у человека отсутствует вследствие видовой и половой специфичности канцерогенного действия лимонена (рак индуцируется только у крыс-самцов).

Закономерности действия химических канцерогенов

Вне зависимости от структуры, физико-химических свойств, механизма действия, все химические канцерогенные агенты имеют ряд общих закономерностей в индукции злокачественных опухолей.

Длительный латентный период

Малигнизация клетки не начинается с момента контакта их с канцерогеном. Вначале, согласно мутационной концепции рака, образуются метаболиты, они внедряются в клетку, воздействуют на ее генетический аппарат, вызывают мутации, которые и приводят к малигнизации клетки.

В онкологии обычно пользуются понятием клинического латентного периода — время от начала контакта с канцерогеном до клинического обнаружения опухоли. Он может составлять 1/10-1/2 жизни.

Необходимость латентного периода при злокачественной опухоли — фундаментальное свойство, отличающее опухолевый рост от других гипербиотических явлений. Это распространяется на действие любых, а не только химических канцерогенов. Данная закономерность показывают, что опухолевую трансформацию нельзя понимать, как разовое событие, вне связи с жизненным циклом и обновлением клеточных клонов и популяций.

Зависимость доза-время-эффект

В общей форме это может быть сформулировано следующим образом. Чем выше разовая доза канцерогенного вещества, тем короче латентный период и тем выше частота возникновения опухолей. Частота возникновения опухоли зависит не только от дозы вещества, но также от его канцерогенной активности.

Чем она выше, тем короче латентный период развития опухолей. Однако, на самом деле, не все так просто. Для характеристики процесса химического канцерогенеза был предложен показатель — коэффициент Друкрея (1960). Он представляет собой произведение концентрации канцерогена на время его воздействия.

Действительно процент воспроизведения опухолей возростает пропорционально увеличению коэффициента, но при сверхвысоких значениях коэффициента доминируют летальные токсические эффекты и летальные мутации, поэтому процент воспроизведения опухолей падает.

Принято считать, что канцерогенное действие генотоксикантов является беспороговым т.е. теоретически достаточно одной молекуле метаболита связаться ковалентно с ДНК, чтобы возникла опухоль. В противоположность этому перечисленные выше механизмы действия негенотоксичных веществ имеют пороговую величину.

Поэтому подход к оценке риска злокачественных опухолей от действия генотоксичмых и негенотоксичных канцерогенов принципиально различен. Определение предельно допустимой дозы (ПДК) генотоксичных канцерогенов производится на основе линейной (беспороговой) концепции методом математической экстраполяции из области высоких доз, использованных в эксперименте, в область очень малых реальных доз.

ПДК негенотокейчных канцерогенов рассчитывают на основе экспериментально найденной максимальной недействующей дозы с использованием коэффициента запаса.

В тоже время, так как инициирующая мутация должна возникнуть не в любом участке ДНК, а только в том, повреждение которого обеспечит экспрессию протоонкогенов или инактивацию супрессорных генов, то действует принцип мишени.

Иначе говоря — даже единственная пуля может, с определенной вероятностью, поразить ее центр. Поэтому, уменьшение возможности возникновения новообразований по мере снижения дозы и экспозиции не делает «подпороговые» дозы канцерогена абсолютно безопасными.

Именно этим мотивировал свое заключение на предмет существования безопасных доз канцерогенов онколог Бой Ленд (1958): «единственная разумная и осуществимая мера предосторожности заключается в принятии следующего положения: раз вещество канцерогенно, у него нет пороговой дозы».

Классификация химических канцерогенов

Помимо деления химических канцерогенов на группы в зависимости от механизма действия, широко распространена их классификация по степени канцерогенной опасности для человека.

Суммарная оценка канцерогенной опасности (реальной или потенциальной) химических соединений производится на основе комплексного анализа эпидемиологических данных, результатов экспериментов на животных и краткосрочных тестов.

Из гигиенических классификаций наиболее известна классификация международного агентства по изучению рака (МАИР), в которой выделены 4 группы. Гигиеническая значимость классификации состоит в том, что она дает основания для установления определенной приоритетности в проведении профилактических мероприятий.

Группа 1

Вещества, группы соединений и производственные процессы канцерогенны для человека, доказательства канцерогенности для человека достаточные (установлена причинная связь между воздействием агента и возникновением злокачественных опухолей).

Группа 2

Степень доказательности канцерогенности для человека, с одной стороны, является почти достаточной, а с другой — эпидемиологические данные отсутствуют, но имеются доказательства канцерогенности для животных. Группа 2 разделена на две подгруппы —  2А (вероятный канцероген для человека) и 2В (возможный канцероген для человека). Потенциальная канцерогенность для человека веществ подгруппы 2А выше.

Группа 3

Агент не может быть классифицирован с точки зрения его канцерогенности для человека из-за недостатка и неадекватности доказательств.

Группа 4

Агент, вероятно, не канцерогенен для человека. Имеются доказательства отсутствия канцерогенности для человека и животных.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.
Похожие статьи
показать еще
 
Категории