Побочное действие гормональных препаратов в онкологии

08 Октября в 10:36 105 0
При проведении эндокринной терапии злокачественных новообразований в силу сложных взаимоотношений гормональной регуляции вероятность возникновения побочных эффектов достаточно высока.

Знание наиболее типичных проявлений побочного действия используемых в онкологии гормональных препаратов позволяет своевременно произвести коррекцию в лечении и избежать серьезных осложнений.

Андрогены

Побочные действия андрогенов проявляются в самых разнообразных симптомах (табл. 9.16). Основным, который большинством пациенток воспринимается крайне болезненно, является маскулинизация (вирилизм): акне, избыточный рост волос на лице и теле, огрубение голоса, атрофия молочных желез, усиление либидо.

У некоторых больных это компенсируется легкой эйфорией, усилением чувства благополучия, увеличением массы тепа, особенно когда лечение андрогенами проводится впервые.

Достаточно часты гинекологические осложнения: нарушения репродуктивной функции (расстройства менструального цикла, импотенция и изоспермия) Несколько реже наблюдаются побочные токсические эффекты в виде общей интоксикации (головокружение, тошнота); аллергических реакций (уртикарная сыпь); расстройств водно-электролитного обмена (задержка воды и солей, отеки, гиперкальциемия); нарушений функции печени (холестатический гепатит). При терапии андрогенами чаще, чем при любом другом гормональном лечении, наблюдается реакция «вспышки» (flare).

Антиандрогены

Стероидные антиандрогены (андрокур), как производные 17-гидроксипрогестерона, проявляет прогестиноподобные свойства в виде снижения уровня гонадотропинов. Это объясняют многие их побочные эффекты: временную кастрацию, импотенцию, гинекомастию, нарушения функции печени. Вместе с тем, прием этих препаратов не сопряжен с риском сердечно-сосудистых осложнений (тромбозы, тромбоэмболии и др.), свойственных эстрогенотерапии.

Нестероидные антиандрогены (флуцином) предотвращают связывание андрогенов с рецепторами сразу на двух уровнях — в предстательной железе и гипоталамусе. Поэтому у них побочные эффекты выражены меньше, чем у стероидных антиандрогенов: у 30-40% больных сохраняется потенция, весьма редки тягостные приливы и диспепсический синдром.

К числу более или менее закономерных побочных явлений относится гинекомастия (60-70%), протекающая с болями, вследствие повышения уровня эстрогенов в крови.

Эстрогены

Эстрогены, по-видимому, занимают промежуточное положение по частоте и выраженности побочных действий между андрогенами и глюкокортикоидами (табл. 9.15).

Таблица 9.15. Осложнения при гормонотерапии эстрогенами и андрогенами [Kennedy В., Nathanson I., 1983].
obchon_t9.15.jpg

Для эстрогенов характерны диспепсические нарушения (тошнота, рвота, диарея), феминизация (гинекомастия, понижение половой функции) у мужчин, развитие отечного синдрома, сердечно-сосудистых расстройств, тромбофлебитов и холестаза. Увеличение суточной дозы эстрогенов сопровождается нарастанием частоты побочных токсических эффектов, в первую очередь тошноты, рвоты, анорексии.

Желудочно-кишечные осложнения эстрогенов могут исчезать или уменьшаться при продолжительном лечении. С цепью их профилактики рекомендуется начинать терапию с низких доз, постепенно увеличивая до терапевтических.

Перечисленные осложнения у 30% больных являются причиной прекращения лечения из-за ухудшения качества жизни больных. Большую проблему при эстрогенотерапии представляет метроррагия, которая развиваются у 25-33% больных. Кровотечение удается остановить путем увеличения дозы препарата, но в ряде случаев требуется выскабливание полости матки.

Антиэстрогены

Очень немногие гормональные препараты характеризуются такой низкой, как тамоксифен, токсичностью (табл. 9.16).

Таблица 9.16. Побочные эффекты лечения тамоксифеном [Моисеенко В.М. и соавт., 1997].
obchon_t9.16.jpg

Наиболее частым осложнением при приеме тамоксифена является умеренная тошнота, которая обычно исчезает через несколько недель лечения и может быть значительно уменьшена приемом препарата после еды. Рвота бывает крайне редко.

Приливы наблюдаются у значительной группы больных, однако исключительно редко они бывают выраженными в такой степени, что требуют прекращения лечения. Неспецифические общие реакции (головные боли, головокружение), а также гематологическая токсичность (тромбоцито- и лейкопении), как правило, не бывают клинически значимыми.

Лечение тамоксифеном сопровождается небольшим увеличением частоты тромбофлебитов и нарушением свертываемости. У больных репродуктивного периода тамоксифен может вызывать различные нарушения менструального цикла (16%-39%), их частота нарастает с увеличением продолжительности приема препарата.

Много внимания уделяется в последнее время офтальмологическим осложнениям — тамоксифеновой ретинопатии (до 6%). При этом наблюдаются характерные изменения в сетчатке в виде образования кристаллов белого и желтого цвета, отека макулы, изменения роговицы, нарушения зрения.

Механизм офтальмологической токсичности неизвестен, но предполагается, что ведущую роль играет способность тамоксифена и его метаболитов накапливаться в метастазах в головной мозг и окружающей их мозговой ткани.

Ранее сообщалось также о возможности индуцирования опухолей другой локализации (в первую очередь рака эндометрия) при длительной терапии тамоксифеном.

Для больных с метастатическим раком молочной железы (РМЖ) это имеет относительное значение, поскольку терапевтическая значимость препарата значительно превышает теоретическую возможность подобного осложнения. Тем не менее, больные, получающие длительно тамоксифен, должны периодически осматриваться гинекологом.

Прогестины

Несмотря на то, что список побочных эффектов прогестинов достаточно длинный, в целом все они наблюдаются относительно редко. Только в очень высоких дозах прогестины способны вызывать лимитирующие лечение задержку жидкости, гипертензию, нарушение функций печени, тромбоэмболические осложнения, гипертермию, гиперкальциемию, абсцессы на месте инъекций и др.

Наиболее значимым побочным эффектом является увеличение массы тела (20-50%), обусловленное, с одной стороны, увеличением аппетита, а с другой — задержкой жидкости (37%). Маточные кровотечения во время или после лечения наблюдаются у 5-10% больных.


Гематологические осложнения в виде лейко- и тромбоцитопении наблюдаются крайне редко. В стандартных дозах побочные эффекты прогестинов — повышение аппетита, истинное увеличение массы тела при отсутствии отеков скорее полезны в коррекции патологических синдромов, сопровождающих рост опухоли (анорексии, кахексии и др.).

Ингибиторы ароматазы

Около 45% больных, получающих лечение ингибиторами ароматазы, испытывают те или иные побочные реакции (табл. 9.17).

Таблица 9.17. Побочные реакции ингибиторов ароматазы при длительном (более 12 месяцев) применении [Моисеенко В.М. и соавт., 1997].
obchon_t9.17.jpg

Они, как правило, наблюдаются в начале лечения и носят транзиторный характер, но у 5-10% больных могут потребоваться снижение дозы или полная отмена препарата.

Основными для аминоглютетимида являются неврологические побочные реакции, что можно считать естественным для препарата, использовавшегося в качестве противосудорожного. Из этой группы чаще всего (около 30%) наблюдаются признаки летаргии.

При лечении ингибиторами через 7-10 дней может появиться эритематозная сыпь, сопровождаемая зудом. Если зуд носит мучительный характер, то облегчение может быть достигнуто удвоением дозы гидрокортизона в течение нескольких дней или недели.

Подавление функции надпочечников препаратами сопровождается по принципу обратной связи усиленным выделением адренокортикотропного гормона (АКТГ), который стимулирует надпочечники для преодоления возникающего «блока». Это неизбежно приводит к увеличению в плазме концентрации некоторых надпочечниковых метаболитов и развитию кушингоидных симптомов, которые корригируются ежедневной дозой гидрокортизона.

Агонисты гонадорилизинг-гормонов (гонадолиберины, LHRH)

Побочные реакции препаратов этой группы препаратов минимальны. Основные из них обусловлены синдромом дефицита половых гормонов, что проявляется приливами, снижением либидо, преходящей аменореей. Другие побочные эффекты (тошнота, депрессия, гипотензия, нарушения сна, усиление болей в костях) наблюдаются редко.

Реакция «вспышки» (flare reaction, флер-синдром) является мало изученным феноменом. Она наблюдается только в течение первого месяца при различных видах гормонотерапии (чаще эстрогенами, андрогенами и тамоксифеном), и, как правило, самостоятельно исчезает. Считается, что феномен может быть ответом нормальных окружающих тканей на регресс опухоли и служить признаком ее гормоночувствительности.

Наиболее частым проявлением флер-синдрома является внезапное, через несколько часов или спустя несколько недель после начала приема препарата, появление распространенных костно-мышечных болей. К другим ее проявлениям относятся: гиперемия вокруг кожных метастазов, увеличение их размеров с последующим регрессом, транзиторное увеличение трансаминаз и усиление интенсивности костных метатстатических очагов при визуализации.

Наиболее серьезным проявлением реакции является спонтанно развивающаяся гиперкальциемия у больных с костными метастазами. Это осложнение иногда бывает трудно документировать в связи с преходящим характером. У больных с гиперкальциемией следует проявлять особую осторожность при эндокринной терапии и тщательно следить за уровнем кальция в сыворотке, обеспечивая адекватную терапию.

С практической точки зрения, очень важно не перепутать реакцию «вспышки» с прогрессированием опухоли, так как отмена потенциально эффективного лечения может иметь крайне неблагоприятные для больного последствия. Как правило, продолжительность гормонотерапии до оценки эффекта должна быть не менее 6-8 недель. Если в течение этого времени симптомы реакции «вспышки» сохраняются, то проводимую терапию следует прервать, так как. вероятно, имеет место прогрессирование опухоли.

Глюкокортикоиды широко применяются в онкологической практике в качестве средства этиотропной терапии (гемобластозы), паллиативного и симптоматического лечения. Поэтому представляется важным знание ведущих проявлений их побочного действия, порой опасных для жизни пациентов.

Среди них известны следующие:

1) расстройства функций ЦНС: психоэмоциональные сдвиги в виде повышенной раздражительности, нервозности, двигательной активности, эйфории и бессонницы, психопатии маниакально-депрессивного характера, галлюцинаторные состояния;

2) нарушения водно-солевого обмена: задержка натрия и воды (отечный синдром), гипокалиемический алкалоз, гипертензионный синдром;

3) нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: геморрагии, эрозии и стероидные язвы желудка (реже кишечника), осложняющиеся кровотечением и перфорацией;

4) эндокринно-метаболические нарушения: белково-катаболические (отрицательный азотистый баланс), снижение толерантности к углеводам (гипергликемия, глюкозурия, стероидный диабет), синдром Иценко-Кушинга (включая анормальные отложения жира, изменения кожи), олиго- и аменорея;

5) расстройства функции опорно-двигательного аппарата преимущественно метаболического характера: миопатии (слабость и атрофия мышц), диффузный остеопороз (вплоть до компрессионных переломов позвонков), асептические некрозы головок плечевых и бедренных костей;

6) нарушения функции зрительного аппарата: повышение внутриглазного давления, образование катаракты;

7) иммунодепрессия: антипролиферативное действие на лимфоидную ткань (уменьшение ее массы, лимфопения), снижение резистентности к бактериальной, вирусной, грибковой и протозойной инфекции, провокация метастазирования;

8) аллергические реакции: общие анафилактоидного типа, отек Квинке, контактный дерматит, лихорадка;

9) синдром «отмены»: синдром эндогенного гипокортицизма, развитие физической зависимости от глюкокортикоидов.

В заключение необходимо сказать, что профилактика и коррекция осложнений гормонотерапии, способствующие реализации всех ее возможностей в онкологии, ставят далеко не простые задачи и детально описаны в специальных руководствах.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.
Похожие статьи
показать еще