Коррегирующая иммунотерапия в онкологии

08 Октября в 14:29 92 0
Иммунотерапия с прямой противоопухолевой цепью имеет скорее перспективный, чем реальный характер, хотя существуют обнадеживающие сообщения о такой возможности.

В настоящее время иммунотерапевтическое воздействие применяется главным образом для коррекции иммунологического статуса больных.

У больных злокачественными опухолями имеется комбинированный иммунодефицит, вызванный опухолью (опухолевый) и сопутствующими причинами и методами лечения (индуцированный).

В совокупности они приводят к развитию онкозависимой приобретенной иммунодефицитной болезни (ПИБ) — клинического синдрома, сопровождаемого инфекциями, ассоциированными с условно-патогенными бактериями, вирусами и грибками, усилением роста опухоли и ее метастазирования.

Причинами развития ПИБ являются иммунодепрессивное влияние самой опухоли, операционной травмы и наркоза, лучевой и лекарственной терапии, а также пожилой возраст, сопутствующие заболевания, стресс и психогенные воздействия. В большинстве случаев у больных имеется сочетание этих причин.

Диагностика приобретенной иммунодефицитной болезни у онкологических больных включает изучение количественных и функциональных показателей системы иммунитета, т.е. оценку общего иммунного статуса по тестам I и II уровня. При этом состояние иммунитета часто неверно считается основным приемом оценки противоопухолевой иммунореактивности больного.

Основными признаками ПИБ являются: Т-лимфоцитопения, снижение уровня лимфоцитов; дисиммуноглобулинемии с дефицитом (или избытком) одного или нескольких классов (субклассов) lg; снижение иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8<1,3); увеличение экспрессии активационных маркеров на лимфоцитах (CD25, CD71, HLA-DR и др.); нарушения поглотительной и переваривающей активности фагоцитов; преобладание активности Тх1 или Тх2 с продукцией соответствующих цитокинов; нарушения интерферонового статуса; гипокомплементемия; снижение уровня и отсутствие естественных и иммунных антител к бактериям, их токсинам и вирусам.

Оценивая эти и другие данные, можно определить, в какой степени и по каким показателям наиболее подавлена система иммунитета. На этом основании делают прогноз течения болезни, назначают иммунокоррегирующую терапию и контролируют ее эффективность.

Под коррекцией (модуляцией) понимают стимуляцию заниженных и снижение завышенных значений показателей иммунного статуса. Использование коррегирующей иммунотерапии в онкологии базируется на повышении в организме функциональной активности факторов противоопухолевого надзора (лимфоцитов, естественных киллеров, макрофагов и др.), подавленных злокачественным ростом.

Применяемые для этих цепей иммунотропные средства должны обладать невысокой активностью, не вызывать злокачественного перерождения клеток, легко метаболизироваться и выводиться из организма. Список модуляторов иммунной системы в настоящее время превышает 200 наименований и продолжает увеличиваться. Общепринятой классификации иммунотропных средств пока нет.

Деление иммунотропных средств

Существует их деление на продукты из животного сырья, препараты микробного происхождения, синтетические препараты, растительные экстракты, а также физические воздействия — ультразвук, магнитное поле, электромагнитное излучение.

I. Продукты из животного сырья. Среди них препараты вилочковой железы являются ведущими в фармакологической иммунокоррекции. Из этой группы наиболее известны тактивин, тималин, тимоптин, тимактид, тимоген, тимулин, тимостимулин, тимозин, имунофан. При сниженных значениях они способны повышать показатели врожденного и адаптивного иммунитета.

Препараты широко и с успехом применяются в программах адаптивной терапии большинства видов злокачественных новообразований. Необходимо учитывать, что они наиболее активны при назначении молодым (15-17 лет) и пожилым (старше 70 лет) пациентам.

Применяют их во второй половине дня (18-22 ч), по аналогии с временем максимального содержания в крови естественных гормонов-стимуляторов функции тимуса. Спленин — препарат из селезенки крупного рогатого скота — иммуномодулятор Т- и В-системы иммунитета, нетоксичный.

Применяется в программах лечения меланомы, колоректального рака. Миелопид — препарат из культуры костномозговых клеток свиней — используется при лучевой и химиотерапии опухолей.

II. Препараты микробного происхождения. До недавнего времени в иммунологии широко применялись продигиозон, зимозан и пирогенал, составляющие группу липополисахаридных препаратов.

Лентинан — полисахарид, выделенный из грибов — у онкологических больных в комбинации с химиотерапией увеличивает число гранулоцитов, лимфоцитов и эритроцитов, стимулирует синтез G и М иммуноглобулинов, активность киллеров.

Биостим — очищенный гликопротеид из клебсиелл — обладает выраженными иммуностимулирующими свойствами. У раковых больных повышает устойчивость к инфекциям, стимулирует клеточный иммунитет, синтез иммуноглобулинов. Выделенный из грибов дипептид бестатин (убенимекс) активирует гуморальный и клеточный иммунитет, фагоциты и киллерные клетки, синтез интерлейкина (ИЛ)-2.

lll. Синтетические препараты. У больных с онкологической патологией широко применяется синтетический серусодержаший иммуномодулятор левамизоп Он стимулирует продукцию IgG и IgM, активирует все популяции Т-клеток. усиливает спонтанную миграцию, хемотаксис и фагоцитоз.

Левамизоп чаще всего используется в схемах химиотерапии колоректального рака. Данный препарат, как и вакцину БЦЖ, часто относят еще к группе стимуляторов неспецифического противоопухолевого иммунитета. Из группы неприродных полиэлектролитов известен препарат полноксидоний обладающий выраженной иммуномодулирующей, противоопухолевой и детоксицирующей активностью.

Он широко применяется при лечении гнойно-септических осложнений в хирургической практике, в том числе и у онкологических больных, а также при облучении и химиотерапии. К этой же группе препаратов относятся также широко применяемые в онкологии икопид, тимогин, имунофан и димексид.

В качестве иммуномодуляторов используются препараты нуклеиновых кислот и их производные. Нуклвинат натрия является натриевой солью низкомолекупярной дрожжевой РНК, содержит до 2% ДНК. Препарат активен при любых способах введения, совместим с традиционными лекарственными средствами, в том числе с цитостатиками.

Проявляет классические модулирующие свойства: малые дозы стимулируют В-, а большие — Т-звенья иммунитета и фагоцитоз. Применяется при лечении иммунодефицитных состояний, а также как радиопротектор, стимулятор гемопоэза, регенерации тканей, нормализатор метаболических расстройств.

Пиримидиновые производные — пентоксил и метилурацил — по спектру биологической активности близки к нуклеинату натрия, но время достижения эффекта замедленно, а выраженность его — существенно ниже. Применяются они в качестве лейкопоэтического средства. Иммуномодулирующим действием обладают синтетические РИК-полинукпеотиды. Они способны также стимулировать противоопухолевый иммунитет.

IV. Препараты растительного происхождения. Эта группа иммуномодулирующих агентов еще носит названия фотоиммуномодуляторы, адаптогены, малые иммунокорректоры.

К ним относятся спиртовые и водные настойки элеутерококка, китайского лимонника, женьшеня, аралии маньчжурской, розеолы розовой (золотой корень), экстракт и сок эхинацеи пурпурной, чаги (березовый гриб — трутовик осотрубчатый), препараты эхинацин, иммунал, алоэ, фибс.

Адаптогены являются активаторами неспецифической антиинфекционной резистентности, особенно функции фагоцитов, и гемопоэза. Кроме того, практическую значимость имеют экспериментальные и клинические исследования, показавшие, что адаптогены могут предупреждать возникновение метастазов.

Поэтому целесообразно использование их не только в качестве адаптивных средств при химио- и лучевом лечении, но и как антиметастатических агентов, увеличивающих безрецидивную и общую выживаемость больных.

Витамины образуют особую группу иммуномодуляторов, поскольку оказывают влияние на иммунную систему, катализируя и регулируя биохимические процессы. Особенно активными в этом плане являются витамины А, Е, С, В15.

Микроэлементы

Биологический и иммуномодулирующий эффекты микроэлементов обусловлены тем, что они являются структурным компонентом многих ферментов и клеточных мембран. Существенные различия в ферментных наборах различных популяций клеток иммунной системы объясняет избирательность иммуномодулирующих эффектов отдельных микроэлементов.


Наиболее изучены мумие, литий, селен. Мумие, как минеральный и органический продукт, содержит более 30 химических веществ и микроэлементов, окиси металлов, аминокислоты, эфирные масла, витамины, смолоподобные вещества.

Встречается в горных скалах, пещерах, в очищенном виде — темно-коричневая клейкая масса со специфическим запахом, горького вкуса, в воде растворяется с небольшим осадком. Мумие усиливает обмен, регенерацию и пролиферацию клеток, обладает защитно-адаптогенным действием на организм, стимулирует иммунные реакции (фагоциты, Т- и В-лимфоциты, уровень иммуноглобулинов).

Применяют внутрь натощак по 0,2-0,4 г (величина пшеничного зерна) в сутки перед сном. Разводят 1:20 в молоке, в соках или теплой воде, добавляют мед. Курс 10-20 дней (от 1 до 25 г мумие). Лечение можно повторять.

Литий усиливает пролиферативную активность тимоцитов и Т-хелперных клеток, оказывает также действие на пролиферацию костномозговых клеток, что используется в терапии гипопластических состояний кроветворения, нейтропениях и лимфопениях.

Селен усиливает функциональную активность Т-супрессоров и иммунитет. В цепом, при проведении иммунокоррекции следует учитывать вклад «малых» форм иммунодефицитов, связанных с недостаточностью микроэлементов, в патогенез иммунодефицитной болезни и назначать их в виде комплексных препаратов.

Бан термотерапия

Цитостатическая и лучевая терапия, антибиотикотерапия вызывают нарушение биоценоза слизистых оболочек, в первую очередь, кишечника, и тогда возникают дисбактериозы. При дисбиозах наблюдается рост патогенных бактерий и грибков и развивается недостаточность продуцировавшихся нормальной флорой биологически активных веществ: витаминов (В12, фолиевой кислоты), липополисахаридов кишечной палочки и др., стимулирующих активность системы иммунитета.

В итоге дисбактериозы сопровождаются иммунодефицитом. Пробиотические лакто- и бифидобактерии, выделяя колицины, ингибируют рост патогенной флоры кишечника, что используются для восстановления его нормального биоценоза и тем самым — для стимуляции функций противоинфекционного и противоопухолевого иммунитета.

Грамположитепьные лактобактерии и бифидобактерии подавляют размножение патогенной, гнилостной микрофлоры, участвуют в пищеварении, синтезе витаминов, нормализуют обмен микроэлементов. Их применяют при дисбактериозах, энтеропатиях, острых кишечных инфекциях, хронических заболеваниях кишечника (гастрит, дуоденит, колит), кишечных осложнениях лучевой и химиотерапии, хронических заболеваниях печени и поджелудочной железы.

Наиболее известные препараты естественной флоры кишечника: жидкий концентрат бифидобактерии — микробная масса В. bifidum (в 1 мл не менее 1010 живых клеток); линекс — комбинированный препарат, включает три компонента естественной микрофлоры из разных отделов кишечника (в одной капсуле содержится 1,2х107 живых лиофилизированных бактерий Bifidobacterium infantis v.liberorum, Lactobacillus acidophilus и Str. faecium), поддерживают микробиоценоз во всех отделах кишечника — от тонкой кишки до прямой; бифидумбактерин сухой — высушенные живые бифидобактерии.

Препараты крови и иммуноглобулинов используются в качестве средств заместительной иммунотерапии, основанной на введении больному извне готовых факторов иммунитета. С этой целью применяются лейкоцитарная масса, плазма крови и аллогенные иммуноглобулины.

Лейкоцитарная масса используется в качестве средства заместительной терапии при иммунодефицитных состояниях по фагоцитарной системе при тяжело протекающих острых и хронических инфекционных процессах. Однако действие живых лейкоцитов непродолжительно, они быстро разрушаются, в том числе из-за несовместимости по HLA-антигенам.

Плазма крови нативная (жидкая, замороженная) содержит не менее 6 г общего белка в 100 мл, в т.ч. альбумина 50% (40-45 г/л), глобулина-1 и 2 — 45% и 8,5% соответственно (9-10 г/л), глобулина — 12% (11-12 г/л), глобулина — 18% (12-15 г/л). Используется как источник иммуноглобулинов.

При этом плазма имеет ряд преимуществ перед внутримышечным иммуноглобулином: можно быстрее достигнуть более высокого уровня иммуноглобулинов в крови; повышаются уровни иммуноглобулинов всех трех основных классов; иммуноглобулины плазмы менее агрегированы, поэтому системные реакции наблюдаются реже, чем при введении внутримышечного иммуноглобулина.

Недостатком использования донорской плазмы для регулярной иммунотерапии является риск переноса вирусных инфекций, особенно вирусных гепатитов, а также вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

В клинической практике также широко применяются препараты человеческого иммуноглобулина широкого спектра действия: иммуноглобулин для внутримышечного введения и иммуноглобулин для внутривенного введения (интраглобин, пентаглобин, октагам) Каждый из этих препаратов имеет определенные преимущества и недостатки.

Методы немедикаментозной иммуномодуляции

Широкое применение иммунотропных препаратов часто сдерживается ограниченностью выбора активных средств и побочными действиями некоторых их них.

Поэтому в ряде случаев используются немедикаментозные методы воздействия на иммунную систему. Известен иммуностимулирующий эффект ультразвука, магнитного поля, внутрисосудистого лазерного облучения крови, плазмафереза, гемо- и энтеросорбции, иглорефлексотерапии, электро- и лазероакупунктуры и др. Из перечисленных вариантов в онкологии чаще других применяется внутрисосудистое лазерное облучение крови.

Принципы проведения иммуномодулирующей терапии в онкологии

Необходимость включения в комплексную терапию злокачественных новообразований иммунокоррегирующих средств обусловлена иммунодепрессивным действием всех видов специального лечения, а также иммуносупрессорными эффектами самих злокачественных клеток.

При этом иммуномодулирующая терапия рассчитана в основном на коррекцию сниженных показателей тех или иных иммунных факторов и на повышение функциональной активности эффекторных клеток.

Считается, что на ранних стадиях рака при нормальных показателях иммунитета дополнительная стимуляция иммунной системы на эффективность основного лечения мало влияет. Поэтому этот метод воздействия необязателен. В случае формирования иммунологической недостаточности целесообразно применение иммунокоррегирующих средств.

При этом установлено, что лучевое и/или лекарственное лечение на фоне иммуномодулирующей терапии более действенно, чем лечение без иммунокорректоров. Уже не вызывает сомнений, что резкое угнетение иммунной системы — неблагоприятный прогностический признак, а результаты применения неспецифических иммуностимуляторов в этой ситуации значительно хуже, чем при умеренной иммунодепрессии.

При радикальном хирургическом удалении новообразований I-III стадии лечение следует начинать за неделю до операции и продолжить в течение 2-3 недель в послеоперационном периоде.

Предполагается, что небольшое количество злокачественных клеток, остающихся в организме, может быть полностью элиминировано активированной иммунной системой. При паллиативных операциях, когда в организме остается значительное количество раковых клеток, эффективность иммунокоррекции невысока.

При лучевой терапии опухолей всех локализаций и стадий заболевания начинать стимуляцию иммунной системы рекомендуется за 5-7 дней до начала облучения и продолжать до его полного завершения. Угрозы стимуляции роста опухоли в этих условиях нет, так как клетки опухоли подвергаются лучевой девитализации и теряют способность к размножению.

При паллиативной или симптоматической лучевой терапии эффективность иммуномодуляторов незначительна.

При химиотерапии опухолей всех форм и стадий заболевания активную стимуляцию иммунной системы рекомендуется проводить на протяжении всего курса лекарственного лечения или в промежутках между ними. Использование иммунокорректоров без одновременного проведения цитостатической терапии допустимо при уверенности, что у больного нет признаков рецидива и метастазов опухоли.

После радикального лечения иммунокоррекция с целью профилактики возврата болезни может быть рекомендована при склонности к лимфопении и низких показателях иммунного статуса.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.
Похожие статьи
показать еще