Биотерапия злокачественных новообразований

08 Октября в 13:21 611 0
В последние годы в онкологии наблюдается существенный прогресс, связанный с революционными открытиями в молекулярной биологии.

Идентифицированы онкогены и гены-супрессоры, факторы роста, изучены основные аспекты генной и клеточной регуляции и роль ангиогенеза в развитии опухоли.

Определены ключевые элементы иммунной системы, участвующие в механизме распознавания и уничтожения опухолевых клеток.

Достигнуты успехи в гибридомной технологии получения моноклональных антител. На базе этих достижений разрабатывается принципиально новое, очень перспективное направление лечения больных злокачественными новообразованиями — биотерапия.

Под биотерапией (иммунотерапией) понимают метод лечения злокачественных новообразований, основанный на использовании модификаторов биологического ответа, непосредственно и косвенно влияющих на уменьшение объема опухолевой массы.

Сам термин отражает использование препаратов биогенного происхождения (цитокины, факторы роста, антитела) или ресурсов организма, усиленных с помощью этих препаратов (ЛАК-клетки), а также модифицированных опухолевых клеток, способных изменять реакции организма-носителя на опухоль с терапевтическим эффектом.

Эти вещества в качестве модификаторов биологических реакций свои эффекты реализуют через активацию противоопухолевого иммунитета, снижение трансформации и/или усиления дифференцировки опухолевых клеток, торможение процессов ангиогенеза и метастазирования, активацию апоптоза (антисенсы). Возможны модификации и других биопогических аспектов взаимоотношений организма и опухоли.

Общие свойства модификаторов биологического ответа, используемых в биотерапии рака:

• подавляют ростовые факторы, обусловливающие опухолевую профессию;
• повышают распознаваемость опухолевых клеток клетками иммунной системы:
• повышают цитотоксичность клеток иммунной системы (Т-, NK-клетки и макрофаги);
• блокируют процессы трансформации доброкачественных клеток в злокачественные;
• повышают восстановление числа иммуноцитов после химиолучевой терапии или на поздних стадиях развития злокачественных новообразований;
• регулируют апоптоз;
• блокируют неоангиогенез;
• снижают риск метастазирования.

Хотя цели и патогенетические подходы биотерапии характеризуются значительным разнообразием, предпринята попытка ее систематизации [S. Rosenberg, 1997]:

I группа — активная иммунотерапия:

• неспецифическая (BCG, левамизоп);
• специфическая (вакцинотерапия).

II группа — пассивная иммунотерапия:

• неспецифическая (цитокины);
• специфическая (моноклональные антитела, ЛАК-клетки);

III группа — непрямые методы биотерапии: удаление или блокирование факторов роста или ангиогенеза;

IV группа — высокодозная неаблативная химиотерапия с аллогенной трансплантацией стволовых клеток (указанная группа выделена позже).

Биотерапия представляет самостоятельный вид лекарственного лечения опухолей, который имеет существенные отличия от химиотерапии (табл. 9 18).

Таблица 9.18. Сравнительная характеристика био- и химиотерапии [Демидов Л.В. и соавт., 2006].
obchon_t9.18.jpg

Успехи биотерапии дают основание рассматривать ее как четвертый способ воздействия на опухоль, наряду с хирургическим, лучевым и химиотерапевтическим.

В настоящее время наиболее изучены способы иммунологического воздействия на опухолевый процесс. Активно ведутся исследования по изменению фенотипа (дедифференцировке) опухолевых клеток и воздействию на апоптоз, ангиогенез и метастазирование.

Опухоли, при которых биотерапия нашла применение:

• Меланома кожи: терапия метастазов, профилактика развития метастазов
• Почечно-клеточный рак: терапия метастазов, профилактика развития метастазов
• Колоректальный рак: профилактика развития и терапия метастазов
• Гемобластозы: терапия основного заболевания
• Рак мочевого пузыря: терапия поверхностной формы, профилактика рецидива
• Рак молочной железы: терапия метастатических химиорезистентных форм
• Карциноид: терапия метастазов
• Гепатоцеллюлярная карцинома: терапия первичной опухоли и метастазов

Иммунотерапия злокачественных новообразований

Если лучевая и химиотерапия опухолей известны уже давно (соответственно около 100 и 60 лет), то иммунотерапия как отдельное направление начала формироваться сравнительно недавно — около 20 лет назад. Успехи современной биологии породили надежды на возможность создания «вакцины» против опухолей.

Однако попытки иммунизации онкологических больных после радикальных операций при спонтанных опухолях для профилактики рецидивов и метастазов с помощью термически инактивированных нативных опухолевых клеток или их экстрактов оказывались, как правило, малоэффективными. Более того, в ряде исследований было отмечено увеличение частоты рецидивов и ускорение метастазирования опухолей.

Общеизвестно, что все компоненты иммунной системы, как и любой другой признак организма, генетически детерминированы. Но активность ее генов и соответствующий им уровень функционирования всех звеньев иммунитета зависят от конкретного на данное время антигенного окружения организма.

Антигены, в их числе и опухолевые, служат, таким образом, пусковым механизмом кооперированного многокомпонентного ответа систем иммунитета. Его биологический смысл состоит в защите организма от генетически чужеродных агентов, в том числе и опухолевых клеток.

Злокачественные новообразования занимают особое место в развитии вторичных иммунодефицитных состояний. В настоящее время не вызывает сомнений факт участия иммунной системы в канцерогенезе. Об этом свидетельствуют такие известные факты, как спонтанный регресс злокачественной опухоли, нередко весьма значительная продолжительность безрецидивного периода после ее хирургического удаления, многократно доказанная на различных моделях способность лимфоцитов больного лизировать опухолевые клетки, по крайней мере, in vitro.

Несомненно, что существующие на сегодняшний день методы лечения новообразований не позволяют уничтожить все опухолевые клетки в организме. Предполагается, что такую задачу может осуществить сам организм посредством спонтанной и/или индуцированной стимуляции (включения) иммунных механизмов защиты либо замещения подавленных компонентов иммунитета.

Эти положения является отправной точкой для различных методов воздействия на иммунитет онкологических больных. Однако посредством существующей системы иммунной противоопухолевой защиты организм может элиминировать сравнительно небольшое (до 106) количество опухолевых клеток, не сопоставимое с числом имеющихся в растущей опухоли.

Именно поэтому клинически выявляемые солидные опухоли практически недоступны эффективному воздействию иммунных механизмов, но, очевидно, что наибольшая эффективность иммунотерапии возможна после циторедуцирующих методов воздействия на опухоль.

Общеизвестно разделение иммунотерапии в онкологии на экстраиммунную и собственно иммунотерапию. Экстраиммунная терапия, с точки зрения онколога — это, прежде всего, снижение антигенной нагрузки на организм и устранение причин вторичного иммунодефицита путем удаления опухоли.

Собственно иммунотерапия при печении опухолей состоит в применении различных вариантов активного и/или пассивного воздействия на эффекторные механизмы врожденного и приобретенного иммунитета. При этом постулируются три общих подхода, согласно которым все методы противоопухолевой иммунотерапии разделяются на активные, пассивные и коррегирующие (рис. 9.39).


obchon_r9.39.jpg
Рис. 9.39. Классификация методов иммунотерапии в онкологии

Различные методы биотерапии рака

Лекарственное воздействие на апоптоз

Долгое время подавление пролиферации опухолевых клеток считалось главной целью химиотерапии. Однако сейчас стало очевидным, что рост опухоли существенно зависит не только от скорости пролиферации ее клеток, но и от скорости их гибели. Поэтому логично предположить, что в лечении рака направленная индукция апоптоза в опухолевых клетках может оказаться более эффективным подходом, чем подавление их пролиферации.

Одним из новых направлений в противоопухолевой терапии является разработка препаратов, избирательно стимулирующих апоптоз опухолевых клеток. Известно, что малигнизированные клетки обладают разнообразными антиапоптическими механизмами. Угнетение процесса апоптоза — главное условие возникновения и формированию злокачественной опухоли.

Как отмечалось ранее, процесс апоптоза регулируется определенными генами, активность которых может существенно изменяться в ходе канцерогенеза. Так, около 60% опухолей человека имеют в геноме мутации, инактивирующие проапоптический ген р53, а в более чем 50% опухолей отмечается активация антиапоптического гена BCL-2.

Кроме того, опухолевые клетки могут стать устойчивы к апоптозу, индуцированному цитостатиками и/или лучевой терапией, что делает применение этих средств малоэффективным. Поэтому разработка препаратов, действие которых избирательно направлено на гены р53 и BCL-2 и кодируемые ими белки, является перспективным направлением в онкологии

Данный вопрос тесно связан с проблемой избирательности действия стимуляторов апоптоза на опухолевые клетки. Ведь в случае индукции «обширной» апоптической гибели возникает опасность этого явления и в нормальных тканях. Важно также отметить, что элиминация опухолевых клеток путем апоптоза вызывает значительно более слабую воспалительную реакцию, чем их некроз.

Традиционно считалось, что используемые цитостатики вызывают гибель опухолевых клеток путем повреждения тем или иным способом ДНК. Сейчас достоверно известно, что антибластическая активность многих из этих препаратов связана с их способностью индуцировать апоптоз.

В частности, выявлена различной степени индукция апоптоза у ряда противоопухолевых препаратов цитотоксического действия (адриамицин, винкристин, камптотецин, 5-фторурацип, доксорубицин, паклитаксеп, цисплатин, этопозид и др.). Поэтому отбор цитостатиков по способности индуцировать апоптоз (но не некроз) опухолевых клеток представляет собой важное направление в химиотерапии.

В настоящее время изучаются ряд лекарственных агентов, обладающих исходной способностью активировать апоптоз в злокачественных клетках. Так, успешно проходит клинические испытания препарат prevatac (exisulind), избирательно усиливающий апоптоз опухолевых клеток различного гистогенеза.

Другой препарат — апоптин (белок вируса анемии кур) — способен с высокой избирательностью индуцировать апоптоз в злокачественных клетках ряда опухолей, не затрагивая нормальные.

Поэтому не исключено, что именно апоптин станет одним из немногих противоопухолевых средств природного происхождения, не обладающих побочным действием на нормальные клетки. Среди различных индукторов апоптоза следует также отметить препарат rituxan уже широко используемый для лечения больных неходжкинской В-клеточной лимфомой.

Препарат представляет собой моноклональные антитела против поверхностного антигена В-клеточных лимфом, которые стабильно активируют апоптоз таких клеток. Как один из вариантов селективной индукции апоптоза в злокачественных клетках может быть антисенс-терапия.

Понятие об антисенс-терапии

Одним из современных направлений терапии рака является создание новых типов противоопухолевых лекарств, высокоспецифичных по отношению к клеткам опухоли и обладающих благоприятным профилем токсичности. Новым классом противоопухолевых препаратов являются антисенс-олигонуклеотиды.

Они представляют собой искусственно синтезированные, небольшие по количеству нуклеотидов последовательности, которые при попадании в опухолевую клетку обладают способностью связываться с участком информационной рнк определенного гена и блокировать синтез соответствующего белка.

Англоязычный термин «antisense therapy» не имеет прямого перевода на русский язык, поскольку дословно означает «антисмысловая терапия». Суть этого термина состоит в том, что если последовательность рнк, которая кодирует определенный белок, считать смысловой («sense» strand), то комплементарную ей последовательность созданного олигонуклеотида можно условно назвать «антисмысловой», т.е. Не несущей информации о кодируемом белке.

Важным клиническим аспектом использования антисенс-терапии является эффективная внутриклеточная доставка олигонуклеотидов, поскольку для осуществления своей функции должны попасть в цитоплазму, а затем и в ядро клетки. В качестве носителя (вектора) антисенс-олигонуклеотида чаще всего используются ретровирусы и липосомы. Вирусные векторы более эффективны при внутриопухолевом их введении, поскольку при системном введении большая часть вирусных частиц элиминируется клетками иммунной системы.

Однако локальное введение вирусных носителей гена ограничивает их противоопухолевое действие на отдаленные метастазы. Поэтому различные типы липосом имеют преимущества в качестве носителя, хотя их способность поражать клетки-мишени значительно ниже, чем вирусных векторов.

В качестве потенциальных мишеней антисенс-терапии наиболее значимыми являются гены, вовлеченные в регуляцию клеточной пролиферации, апоптоз, ангиогенез и процессы метастазирования. Весьма перспективной является идея применения в противоопухолевой терапии антисенс-олигонуклеотидов, мишенью которых служат ген BCL-2, ключевой фактор подавления (ингибирования) апоптоза и «страж генома», активатор апоптоза и регупятор клеточного цикла — генсупрессор р53.

Так, один из первых препаратов антисенс-терапии — генасенс — приводит к снижению выработки BCL-2 белка, стимулирует апоптоз клеток различных солидных и системных опухолей.

А введение генасенса в комбинации с химиопрепаратами повышает противоопухолевую активность последних. В настоящее время еще более 10 препаратов антисенс-терапии, находятся на разных фазах клинических исследований, которые подтверждают потенциальную противоопухолевую эффективность антисенс-олигонуклеотидов.

Таким образом, в последние годы достигнут значительный прогресс не только в выяснении молекулярных механизмов апоптотической гибели клеток, но и получены положительные результаты in vitro и in vivo по направленной индукции апоптоза в опухолевых клетках.

Результаты экспериментальных и клинических исследований окончательно определят целесообразность использования индукторов апоптоза в монотерапии или в комбинации с традиционными методами печения онкологических больных.

В настоящее время ведется активная разработка различных вариантов биотерапии, которые относят к наиболее перспективным методам достижения максимального эффекта в лечении злокачественных опухолей.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.
Похожие статьи
показать еще