Активная иммунотерапия в онкологии

08 Октября в 13:39 101 0
Для активной иммунотерапии используются неспецифические и специфические методы, направленные на активацию естественного противоопухолевого иммунитета.

Активная неспецифическая иммунотерапия заключаются в повышении неспецифической иммунной реакции организма, в том числе и противоопухолевой, и основываются на применении иммунных адъювантов — веществ, которые усиливают иммунную реакцию на чужеродные или собственные опухолеассоциированные антигены.

Классическими считаются адъюванты бактериального происхождения — бациллы Кальмета-Герена (БЦЖ) и Corynebacterium parvum, цитокины (интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-2, фактор некроза опухоли (ФНО), интерферон (ИФ), колониестимулирующий фактор (КСФ)), компоненты клеточной стенки микроорганизмов (липид А, эндотоксин), иммуногенные белки (гемоцианин лимфы улитки), химически синтезированные соединения (DETOX) и некоторые другие.

Попадая в организм, все они, при отсутствии конкретного антигена, стимулируют неспецифический иммунитет, способный воздействовать на опухоль. На этом основано применение для неспецифической иммунотерапии рака левамизола и вакцины БЦЖ местно (внутриопухолевое, внутрипузырное введение) или системно.

Препараты активирует продукцию клетками иммунной системы (макрофаги, NK-клетки, Т-лимфоциты) цитокинов (ИФ, ФНО и др.) в опухоли с соответствующим противоопухолевым эффектом. Этим достигается, например, регрессия меланомы при инъекциях БЦЖ в опухоль, а введения БЦЖ в мочевой пузырь больным с поверхностным раком пузыря удлиняет ремиссию.

Активная специфическая иммунотерапия

Активная специфическая иммунотерапия, по сути, представляет способ противоопухолевой вакцинотерапии. Большинство онкологов настроены пессимистично в отношении противоопухолевых вакцин, во-первых, из-за твердо установленного факта неиммуногенности большинства спонтанных опухолей, во-вторых, вследствие отсутствия четких реакций Т-клеток на собственные опухоли и, наконец, в-третьих, вследствие способности опухолей терять иммуночувствительность в процессе роста.

У населения «вакцина» по аналогии с успехами в лечении и профилактике инфекционных заболеваний ассоциируется с мечтой о предупреждении и излечении рака с помощью одной инъекции. Однако, по словам W. Woglom, «иммунизировать против рака также трудно, как добиться отторжения правого уха, оставив левое». Это определение вполне применимо и сегодня.

Тем не менее, современные познания в молекулярно-биологических и иммунологических механизмах канцерогенеза снова пробудили интерес к вакцинотерапии Все чаще появляются сообщения об эффективности этого метода лечения при опухолях головного мозга, раке предстательной железы, колоректальном раке, меланоме кожи, раке почки.

По определению N. Restifo и М. Sznol (1997), «вакцинотерапия — это метод, основанный на использовании любого антигена или комплекса антигенов... для модуляции иммунного ответа».

В отличие от вакцинации при инфекционных заболеваниях, вакцинотерапия при раке имеет принципиально иную задачу, так как направлена на выработку против антигенов из собственных тканей активного иммунного ответа организма для уничтожения «собственной» опухоли.

Вместе с тем, спонтанная регрессия первичного очага меланомы кожи, а также метастазов почечно-клеточного рака в легких, хотя и не частый, но реально существующий феномен. Он указывает на возможность взаимодействия клеток иммунной системы с опухолевыми антигенами.

Вакцины в онкологии — это биологические препараты для активной иммунопрофилактики и иммунотерапии злокачественных новообразований, содержащие опухолевые антигены, на введение которых система иммунитета отвечает каскадом реакций, и это приводит к целенаправленному лизису опухолевых клеток.

Принцип действия вакцин основан на активации специфического противоопухолевого иммунного ответа на антигены вакцины, который развивается по стандартной схеме, свойственной приобретенному иммунитету. Однако следует помнить, что реакция индуцирована искусственно и ее необходимо постоянно поддерживать повторными иммунизациями в течение определенного времени.

Для производства противоопухолевых вакцин, индуцирующих специфический Т-клеточный ответ, могут быть использованы в качестве источника антигенов цельные опухолевые клетки (аутологичные и аллогенные) или их клеточные элементы.

В любом случае важным условием создания эффективной вакцины является наличие в ней иммуногенных (стимулирующих иммунный ответ) опухолевых антигенов. Современные технологии делают процесс создания вакцин разнообразным, но пока еще не существует единого пути, который гарантировал бы возможность получения эффективных препаратов.

Наиболее доступный материал для специфической иммунизации против рака — инактивированные опухолевые клетки, которые представляют собой источник различных антигенов. Поэтому в первых исследованиях по активной специфической противоопухолевой терапии, в качестве иммуногена всегда использовались исключительно цельные опухолевые клетки.

Однако терапевтический эффект при использовании цельноклеточных вакцин был редким и невоспроизводимым. Добавление микробных адъювантов повышало их эффект. Цельноклеточные вакцины чаще всего применялись при меланоме и реже при других солидных опухолях человека.


В последние годы интерес к цельнокпеточным вакцинам снова возрос, благодаря методам генной инженерии. С их помощью опухолевую клетку можно изменить, введя в нее новые, полученные из опухолей человека, гены (цитокинов — ФНО, ИЛ-2, ИЛ-4, ИФ, главный комплекс гистосовместимости (ГКГС), различных опухолевых генов и др.).

Такие вакцины на основе генетически модифицированных опухолевых клеток (аутологичных и аллогенных) находят все более широкое применение. Внесенные гены вырабатывают соответствующие антигены в самой опухолевой клетке и этим повышают ее иммуногенность для цитотоксических клеток иммунной системы. Иммунный ответ при введении генетически модифицированных вакцин реализуется за счет специфического и неспецифического механизмов.

Агент, который используется в качестве молекулярного носителя генов и служит для переноса их в реципиентные клетки, называется вектором, перенос гена — трансфекцией, а сам метод — генной терапией. В качестве вектора могут использоваться вирусы, плазмиды, липосомы и т.д. Возможны механические способы доставки генов. Например, «генная пушка» (gene-gun) — пневматический прибор, выстрелом внедряющий гены в ядро клетки.

Клинические протоколы по генотерапии опухолей

Существует множество клинических протоколов по генотерапии опухолей. Их можно разделить на три группы. Первая включает трансфекцию генов в иммунокомпетентные, вторая — в стволовые и третья — в опухолевые клетки. Кроме того, методами генотерапии возможно модифицировать генетический аппарат здоровых клеток и/или клеток иммунной системы с целью повышения их резистентности к цитостатикам.

В качестве вакцины используется также опухолевый онколизат — вакцина, основанная на продуктах лизиса/распада опухолевых клеток. В отличие от цельноклеточных вакцин, которые состоят из инактивированных облучением опухолевых клеток, сохраняющих клеточную структуру, онколизат содержит разрушенные механическим путем (ультразвуком) опухолевые клетки без ядер и других органелл.

В настоящее время разрабатываются вакцины на основе дендритных клеток, как наиболее важном типе профессиональных антигенпрезентирующих клеток иммунной системы. Предложены пептидные вакцины, основным действующим компонентом которых является участок молекулы (эпитоп) опухолевого антигена, взаимодействующий с одним активным центром антитела или Т-клеточного рецептора лимфоцита.

Пептидные вакцины, состоящие только из «чистых» эпитопов — реактивных участков антигенов — активируют Т-клеточный ответ особенно сильно, однако, эффективность такой терапии остается низкой. Близкими по механизму действия к пептидным являются ганглиозидные вакцины.

Ганглиозиды — гликолипидные антигены, экспрессированные на поверхности опухолевых клеток. Высокоочищенные ганглиозидные вакцины (например, «Megavax») проходят клинические испытания при меланоме кожи. Относительно новый класс противоопухолевых вакцин — полинуклеотидные вакцины, антигеном в которых являются нативные ДНК или РНК опухолевой клетки, а также отдельные нуклеотиды.

Сейчас известно уже более десятка стандартизованных вакцин, которые прошли I-III фазы клинических испытаний. Среди них — «Theratope» (для лечения рака молочной железы), «Melacine» и «CancerVax» (меланомы кожи), «GVAX» (рак легкого), «Provenge» (рак предстательной железы) и другие.

Главным недостатком вакцин является их низкая иммуногенность и, по-видимому, они не всегда определяются иммунной системой как чужеродные. Усилить их иммуногенность пытаются с помощью адъювантов — неспецифических раздражителей иммунной системы или с помощью вирусов, которые, размножаясь в опухолевых клетках, индуцируют образование на их поверхности антигенов («антигенная конверсия»), доступных иммунному воздействию.

Основными преградами широкого употребления таких вакцин выступают высокая стоимость и небезопасность использования вирусов в клинике. Также с целью индукции адекватного иммунного ответа предлагаются поливалентные вакцины (на основе 3-х и более антигенов), которые хотя и более дорогостоящи, но эффективнее, по сравнению с моновалентными, благодаря содержанию нескольких антигенов.

Таким образом, вакцинотерапия рака на данный момент не может являться «терапией выбора» в онкологии, т.к. при распространенных опухолях ее эффективность не превышает 10%, а в профилактическом режиме она изучена недостаточно.

Несомненно, в ближайшем будущем ее место в онкологии будет определено. Вероятно, наилучшей точкой приложения противоопухолевых вакцин (по аналогии с вакцинированием при инфекциях) должна быть область профилактики метастазов рака после удаления первичной опухоли, а в перспективе — и самой болезни до ее клинических проявлений в организме.

Вместе с тем, среди пациентов вакцинотерапия представляется чем-то сказочным, неведомым, подающим надежду на излечение. Этим пользуются народные целители, выдавая различные смеси за вакцины, чем подрывают доверие к методу.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.
Похожие статьи
показать еще