Синтез, секреция и метаболизм гормонов коры надпочечников

03 Августа в 8:16 2634 0


Химическая структура основных стероидных соединений, синтезируемых в надпочечниках, приведена на рис. 52. Различия между ними сводятся к неодинаковой насыщенности атомов углерода и присутствию дополнительных группировок. Для обозначения стероидных гормонов применяют не только систематическую химическую номенклатуру (зачастую весьма громоздкую), но и тривиальные названия.

Биосинтез стероидов в корковом слое надпочечников
Рис. 52. Биосинтез стероидов в корковом слое надпочечников.

Исходной структурой для синтеза стероидных гормонов служит холестерин. Количество продуцируемых стероидов зависит от активности ферментов, катализирующих отдельные этапы соответствующих превращений. Эти ферменты локализованы в различных фракциях клетки — митохондриях, микросомах и цитозолt (рис. 53). Холестерин, используемый для синтеза стероидных гормонов, образуется в самих надпочечниках из ацетата и частично поступает в железу с молекулами липопротеинов низкой (ЛПНП) или высокой плотности (ЛПВП), синтезируемыми в печени. Различные источники холестерина в этих клетках по-разному мобилизуются в неодинаковых условиях.

Внутриклеточные пути биосинтеза стероидов коры надпочечников
Рис. 53. Внутриклеточные пути биосинтеза стероидов коры надпочечников.

Так, возрастание продукции стероидных гормонов в условиях острой стимуляции АКТГ обеспечивается превращением небольшого количества свободного холестерина, образующегося в результате гидролиза его эфиров. Одновременно возрастает и синтез холестерина из ацетата. При длительной же стимуляции коры надпочечников синтез холестерина, напротив, снижается, а главным его источником становятся липопротеины плазмы (на фоне увеличения числа рецепторов ЛПНП). При абеталипопротеинемии (отсутствие ЛПНП) надпочечники реагируют на АКТГ меньшим, чем в норме, выбросом кортизола. 

В митохондриях происходит превращение холестерина в прегненолон, являющийся предшественником всех стероидных гормонов позвоночных. Его синтез — многоэтапный процесс. Он лимитирует скорость биосинтеза надпочечниковых стероидов и является объектом регуляции (со стороны АКТГ, ангиотензина II и калия, см. ниже). В разных зонах коры надпочечника прегненолон подвергается различным превращениям. В клубочковой зоне он преобразуется в основном в прогестерон и далее в 11-дезоксикортикостерон (ДОК), а в пучковой — в 17а-оксипрегне-нолон, служащий предшественником кортизола, андрогенов и эстрогенов. На пути синтеза кортизола из 17а-оксипрегненолона образуется 17а-оксипрогестерон, который последовательно гидроксилируется 21- и 11 (3-гидроксилазами в 11-дезокси-кортизол (кортексолон, или соединение S), а затем (в митохондриях) — в кортизол (гидрокортизон, или соединение F).

Основным продуктом клубочковой зоны коры надпочечников является альдостерон, путь синтеза которого включает промежуточные этапы образования прогестерона, ДОК, кортикостерона (соединение В) и 18-оксикортикостерона. Последний под действием митохондриальной 18-оксистероиддегидрогеназы приобретает альдегидную группировку. Этот фермент присутствует только в клубочковой зоне. С другой стороны, в ней отсутствует 17а-гидроксилаза, что препятствует образованию в этой зоне кортизола. ДОК может синтезироваться во всех трех зонах коры, но наибольшее его количество вырабатывается в пучковой зоне.

Среди продуктов секреции пучковой и сетчатой зон имеются и С-19 стероиды, обладающие андрогенной активностью: дегидроэпиандростерон (ДГЭА), дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С), андростендион (и его ПВ-аналог) и тестостерон. Все они образуются из 17а-оксипрегненолона. В количественном отношении главными андрогенами надпочечников являются ДГЭА и ДГЭА-С, которые в железе могут превращаться друг в друга. Синтез ДГЭА протекает с участием 17а-гидроксилазы, отсутствующей в клубочковой зоне.

Андрогенная активность надпочечниковых стероидов в основном обусловлена их способностью преобразовываться в тестостерон. Сами надпочечники вырабатывают очень мало этого вещества, равно как и эстрогенов (эстрона и эстрадиола). Однако надпочечниковые андрогены могут служить источником эстрогенов, образующихся в подкожной жировой клетчатке, волосяных фолликулах, молочной железе. В фетальной зоне коры надпочечников 3Р-оксистероиддегидрогеназная активность отсутствует, и поэтому основными продуктами являются ДГЭА и ДГЭА-С, которые превращаются в плаценте в эстрогены, обеспечивая 90 % продукции эстриола и 50 % эстрадиола и эстрона в материнском организме.

Стероидные гормоны коры надпочечников по-разному связываются белками плазмы. Что касается кортизола, то 90-93 % присутствующего в плазме гормона находится в связанном виде. Примерно на 80 % это связывание обусловлено специфическим кортикостероидсвязываюшим глобулином (транскортином), обладающим высоким сродством к кортизолу. Меньшее количество гормона соединено с альбумином и совсем незначительное — с другими белками плазмы.
Транскортин синтезируется в печени. Он представляет собой гликозилированный белок с относительной молекулярной массой около 50000, связывающий у здорового человека до 25 мкг% кортизола.

Поэтому при больших концентрациях гормона уровень свободного кортизола уже не будет пропорционален его общему содержанию в плазме. Так, при общей концентрации кортизола в плазме 40 мкг% концентрация свободного гормона (около 10 мкг%) окажется в 10 раз выше, чем при общем уровне кортизола 10 мкг%. Как правило, транскортин в силу своего наибольшего сродства именно к кортизолу соединяется только с этим стероидом, однако в конце беременности целых 25 % связанного транскортином стероида представлено прогестероном. Характер стероида в комплексе с транскортином может меняться и при врожденной гиперплазии надпочечников, когда последние вырабатывают большие количества кортикостерона, прогестерона, 11-дезоксикортизола, ДОК и 21-дезоксикортизола.



Большинство синтетических глюкокортикоидов слабо соединены с транскортином. Его уровень в плазме регулируется различными (в том числе и гормональными) факторами. Так, эстрогены повышают содержание этого белка. Аналогичным свойством обладают и тиреоидные гормоны. Повышение уровня транскортина отмечено при сахарном диабете и ряде других заболеваний. Например, печеночные и почечные (нефроз) изменения сопровождаются снижением содержания транскортина в плазме. Синтез транскортина может тормозиться и глюкокортикоидами. Генетически обусловленным колебаниям уровня этого белка обычно не сопутствуют клинические проявления гипер- или гипокортицизма.

В отличие от кортизола и ряда других стероидов альдостерон не взаимодействует специфически с белками плазмы. Он лишь очень слабо связан с альбумином и транскортином, а также с эритроцитами. В физиологических условиях с белками плазмы соединено только около 50 % всего количества гормона, причем 10 % его ассоциировано с транскортином. Поэтому при повышении уровня кортизола и полном насыщении им транскортина уровень свободного альдостерона может меняться незначительно. Связь альдостерона с транскортином более прочна, чем с другими белками плазмы.

Надпочечниковые андрогены, за исключением тестостерона, связываются преимущественно альбумином, причем достаточно слабо. Тестостерон же почти полностью (на 98 %) специфически взаимодействует с тестостерон-эстрадиолсвязывающим глобулином. Концентрация последнего в плазме возрастает под влиянием эстрогенов и тиреоидных гормонов и снижается под действием тестостерона и СТГ.

Гидрофобные стероиды фильтруются почками, но почти целиком (95 % кортизола и 86 % альдостерона) реабсорбируются в канальцах. Для их выделения с мочой необходимы ферментативные превращения, увеличивающие их растворимость. Они сводятся в основном к переходу кетоновых групп в карбоксильные и С-21 -групп в кислые формы. Гидроксильные группы способны взаимодействовать с глюкуроновой и серной кислотами, что еще более увеличивает водорастворимость стероидов.

Среди многих тканей, в которых происходит их метаболизм, важнейшее место занимает печень, а при беременности — и плацента. Часть метаболизированных стероидов попадает в содержимое кишечника, откуда они могут реабсорбироваться в неизмененном или модифицированном виде.

Исчезновение кортизола из крови происходит с полупериодом 70-120 мин (в зависимости от вводимой дозы). За сутки в мочу попадает около 70 % меченого гормона; за 3 сут с мочой выводится уже 90 % такого гормона. Примерно 3 % обнаруживается в кале. Неизмененный кортизол составляет менее 1 % экскретируемых меченых соединений. Первым важным этапом деградации гормона является необратимое восстановление двойной связи между 4-м и 5-м углеродными атомами. В результате этой реакции образуется в 5 раз больше 5сх-дигидрокортизола, чем его 5В-формы. Под действием 3-оксистероиддегидрогеназы эти соединения быстро превращаются в тетрагидрокортизол. Окисление 11 В-гидроксильной группы кортизола приводит к образованию кортизона. В принципе, это превращение обратимо, но в силу меньшего количества кортизона, продуцируемого надпочечниками, оно сдвинуто в сторону образования именно данного соединения.

Последующий метаболизм кортизона происходит как у кортизола и проходит стадии дигидро- и тетрагидроформ. Поэтому соотношение между этими двумя веществами в моче сохраняется и для их метаболитов. Кортизол, кортизон и их тетрагидропроизводные могут подвергаться и другим превращениям, включая образование кор-толов и кортолонов, кортоловой и кортолоновой кислот (окисление в 21м положении) и окисление боковой цепи в 17-м положении. Могут образовываться и 6в-гидроксилированные метаболиты кортизола и других стероидов. У детей, а также при ряде патологических состояний этот путь метаболизма кортизола приобретает основное значение. 5-10 % метаболитов кортизола являются С-19, 11-окси и 17-кетостероидами.

Период полужизни альдостерона в плазме не превышает 15 мин. Он почти полностью извлекается печенью уже за один пассаж крови, и в моче обнаруживается менее 0,5 % нативного гормона. Около 35 % альдостерона выводится в виде глюкуронида тетрагидроальдостерона, а 20 % — глюкуронида альдостерона. Этот метаболит называют кислотолабильным, или 3-оксо-конъюгатом. Часть гормона обнаруживается в моче в виде 21-дезокситетрагидроальдостерона, который образуется из экскретируемого с желчью тетрагидроальдостерона под действием кишечной флоры и вновь всасывается в кровь.

За один пассаж крови через печень элиминируется более 80 % андростендиона и всего около 40 % тестостерона. В мочу попадают в основном конъюгаты андрогенов. Небольшая доля их экскретируется через кишечник. ДГЭА-С может выводиться в неизмененном виде. ДГЭА и ДГЭА-С способны к дальнейшему метаболизму через гидроксилирование в 7-м и 16-м положениях или превращение 17-кетогруппы в 17-оксигруппу. ДГЭА необратимо трансформируется и в андростендион.

Последний может превращаться в тестостерон (главным образом вне печени), а также в андростерон и этиохоланолон. Дальнейшее восстановление этих стероидов приводит к образованию андростандиола и этиохоландиола. Тестостерон в тканях-«мишенях» превращается в 5сх-дигидротестостерон, который необратимо инактивируется, превращаясь в Зa-андростандиол, или обратимо — в 5сх-андро-стендион. Оба эти вещества могут трансформироваться в андростерон.

Каждый из перечисленных метаболитов способен образовывать глюкурониды и сульфаты. У мужчин тестостерон и андростендион исчезают из плазмы в 2-3 раза быстрее, чем у женщин, что, вероятно, объясняется влиянием половых стероидов на уровень тестостерон-эстрадиолсвязывающего белка в плазме.

Н.Т. Старкова
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия