Регуляция секреции гормонов корой надпочечников

03 Августа в 8:24 2358 0


Продукция надпочечниковых глюкокортикоидов и андрогенов контролируется гипоталамо-гипофизарной системой, тогда как продукция альдостерона — преимущественно системой ренин—ангиотензин и ионами калия.

В гипоталамусе вырабатывается кортиколиберин, попадающий через портальные сосуды в переднюю долю гипофиза, где он стимулирует продукцию АКТГ. Аналогичной активностью обладает и вазопрессин. Секреция АКТГ регулируется тремя механизмами: эндогенным ритмом выделения кортиколиберина, стрессорным его выделением и механизмом отрицательной обратной связи, реализуемой главным образом кортизолом.

АКТГ вызывает в корковом слое надпочечников быстрые и резкие сдвиги. Кровоток в железе и синтез кортизола возрастают уже через 2—3 мин после введения АКТГ. Через несколько часов масса надпочечников может увеличиться вдвое. Из клеток пучковой и сетчатой зон исчезают липиды. Постепенно граница между этими зонами сглаживается. Клетки пучковой зоны уподобляются клеткам сетчатой, что создает впечатление резкого расширения последней. Длительная стимуляция АКТГ вызывает как гипертрофию, так и гиперплазию коры надпочечников.

Повышение синтеза глюкокортикоидов (кортизола) обусловлено ускорением превращения холестерина в прегненолон в пучковой и сетчатой зонах. Активизируются, вероятно, и другие этапы биосинтеза кортизола, а также его выведение в кровь.

Одновременно в кровь попадают небольшие количества промежуточных продуктов биосинтеза кортизола. При более длительной стимуляции коры в ней возрастает образование суммарного белка и РНК, что и приводит к гипертрофии железы.

Уже через 2 сут можно зарегистрировать увеличение количества ДНК в ней, которое продолжает расти. В случае атрофии надпочечников (как при снижении уровня АКТГ) последние реагируют на эндогенный АКТГ гораздо медленнее: стимуляция стероидогенеза возникает почти через сутки и достигает максимума лишь к 3-му дню после начала заместительной терапии, причем абсолютная величина реакции оказывается сниженной.

На мембранах клеток надпочечников найдены участки, связывающие АКТГ с различным сродством. Число этих участков (рецепторов) снижается при высокой и возрастает при низкой концентрации АКТГ («снижающая регуляция»). Тем не менее общая чувствительность надпочечников к АКТГ в условиях высокого его содержания не только не падает, но, наоборот, увеличивается. Не исключено, что АКТГ в таких условиях стимулирует появление каких-то других факторов, действие которых на надпочечник «преодолевает» эффект снижающей регуляции.

Подобно другим пептидным гормонам, АКТГ активирует аденилатциклазу в клетках-«мишенях», что сопровождается фосфорилированием ряда белков. Однако стерогенное влияние АКТГ, возможно, опосредуется и другими механизмами, например, путем калийзависимой активации надпочечниковой фосфолипазы А2. Как бы то ни было, но под действием АКТГ повышается активность эстеразы, высвобождающей холестерин из его эфиров, и тормозится синтетаза эфиров холестерина.

Возрастает также захват липопротеинов клетками надпочечников. Затем свободный холестерин на белке-носителе поступает в митохондрии, где превращается в прегненолон. Влияние АКТГ на ферменты обмена холестерина не требует активации белкового синтеза.

Под действием АКТГ ускоряется, по-видимому, и само превращение холестерина в прегненолон. Этот эффект уже не проявляется в условиях торможения синтеза белка. Механизм трофического влияния АКТГ не ясен. Хотя гипертрофия одного из надпочечников после удаления второго наверняка связана с активностью гипофиза, но специфическая антисыворотка к АКТГ не препятствует такой гипертрофии. Более того, введение самого АКТГ в этот период даже снижает содержание ДНК в гипертрофирующейся железе. In vitro АКТГ также ингибирует рост клеток надпочечника.

Существует циркадный ритм секреции стероидов. Уровень кортизола в плазме начинает возрастать спустя несколько часов после начала ночного сна, достигает максимума вскоре после пробуждения и падает в утренние часы. После полудня и до вечера содержание кортизола остается очень низким. На эти колебания накладываются эпизодические «всплески» уровня кортизола, возникающие с разной периодичностью — от 40 мин до 8 ч и более. На долю таких выбросов приходится около 80 % всего секретируемого надпочечниками кортизола. Они синхронизированы с пиками АКТГ в плазме и, по-видимому, с выбросами гипоталамического кортиколиберина. Существенную роль в определении периодической активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы играют режимы питания и сна. Под влиянием различных фармакологических средств, а также в условиях патологии циркадный ритм секреции АКТГ и кортизола нарушается.

Значительное место в регуляции активности системы в целом занимает механизм отрицательной обратной связи между глюкокортикоидами и образованием АКТГ. Первые ингибируют секрецию кортиколиберина и АКТГ. В условиях стресса выброс АКТГ у адреналэктомированных особей оказывается гораздо большим, чем у интактных, тогда как экзогенное введение глюкокортикоидов значительно ограничивает прирост концентрации АКТГ в плазме. Даже при отсутствии стресса надпочечниковая недостаточность сопровождается 10-20-кратным повышением уровня АКТГ.


Снижение последнего у человека наблюдается уже через 15 мин после введения глюкокортикоидов. Этот ранний ингибиторный эффект зависит от скорости нарастания концентрации последних и опосредован, вероятно, их влиянием на мембрану питуицитов. Более позднее торможение активности гипофиза зависит уже в основном от дозы (а не скорости) вводимых стероидов и проявляется лишь в условиях интактности синтеза РНК и белка в кортикотрофах. Имеются данные, указывающие на возможность опосредования ранних и поздних тормозных влияний глюкокортикоидов разными рецепторами. Соотносительная роль угнетения секреции кортиколиберина и непосредственно АКТГ в механизме обратной связи требует дальнейшего выяснения.

Надпочечниковая продукция минералокортикоидов регулируется иными факторами, среди которых наибольшее значение имеет система ренин—ангиотензин. Секреция ренина почками контролируется прежде всего концентрацией иона хлора в жидкости, окружающей юкстагломерулярные клетки, а также давлением в почечных сосудах и в-адренергическими веществами. Ренин катализирует превращение ангиотензиногена в декапептид ангиотензин I, который, расщепляясь, образует октапептид ангиотензин II.

У некоторых видов последний подвергается дальнейшим превращениям с выходом гептапептида ангиотензина III, который также способен стимулировать продукцию альдостерона и других минералокортикоидов (ДОК, 18-оксикортикостерона и 18-оксидезоксикортикостерона). В плазме человека уровень ангиотензина III составляет не более 20 % от уровня ангиотензина II. Оба стимулируют не только превращение холестерина в прегненолон, но и кортикостерона в 18-оксикортикостерон и альдостерон. Полагают, что ранние эффекты ангиотензина обусловлены стимуляцией главным образом начального этапа синтеза альдостерона, тогда как в механизме длительных эффектов ангиотензина большую роль играет его влияние на последующие этапы синтеза этого стероида.

На поверхности клеток клубочковой зоны имеются рецепторы ангиотензина. Интересно, что в присутствии избытка ангиотензина II число этих рецепторов не снижается, а напротив, увеличивается. Аналогичное действие оказывают и ионы калия. В отличие от АКТГ ангиотензин II не активирует аденилатциклазу надпочечников. Его действие зависит от концентрации кальция и опосредуется, вероятно, перераспределением этого иона между вне- и внутриклеточной средой. Определенную роль в опосредовании влияния ангиотензина на надпочечники может играть синтез простагландинов.

Так, простагландины серии Е (их уровень в сыворотке после введения ангиотензина II увеличивается), в отличие от ПГГ, способны стимулировать секрецию альдостерона, а ингибиторы синтеза простагландинов (индометацин) снижают секрецию альдостерона и ее реакцию на ангиотензин II. Последний оказывает и трофическое действие на клубочковую зону коры надпочечников.

Повышение уровня калия в плазме также стимулирует продукцию альдостерона, причем надпочечники обладают высокой чувствительностью к калию. Так, изменение его концентрации всего на 0,1 мэкв/л даже в пределах физиологических колебаний влияет на скорость секреции альдостерона. Эффект калия не зависит от натрия или ангиотензина II. В отсутствие почек, вероятно, именно калий играет главную роль в регуляции продукции альдостерона. На функцию пучковой зоны коры надпочечников его ионы не влияют. Непосредственно действуя на продукцию альдостерона, калий в то же время снижает выработку ренина почками (и соответственно концентрацию ангиотензина II).

Однако прямой эффект его ионов обычно оказывается более сильным, чем опосредованное снижением ренина контррегуляторное действие. Калий стимулирует как ранние (превращение холестерина в прегненолон), так и поздние (изменение кортикостерона или ДОК в альдостерон) этапы биосинтеза минералокортикоидов. В условиях гиперкалиемии отношение концентраций 18-оксикортикостерон/альдостерон в плазме увеличивается. Эффекты калия на кору надпочечников, подобно действию ангиотензина II, сильно зависят от присутствия ионов калия.

Секреция альдостерона контролируется и уровнем натрия в сыворотке. Солевая нагрузка снижает продукцию этого стероида. В значительной мере этот эффект опосредуется влиянием натрия хлорида на выделение ренина. Однако возможно и непосредственное действие ионов натрия на процессы синтеза альдостерона, но оно требует весьма резких перепадов концентрации катиона и имеет меньшее физиологическое значение.

Ни гипофизэктомия, ни подавление секреции АКТГ с помощью дексаметазона не влияют на продукцию альдостерона. Однако в условиях длительного гипопитуитаризма или изолированной недостаточности АКТГ реакция альдостерона на ограничение натрия в диете может снижаться или даже полностью исчезать. У человека введение АКТГ транзиторно повышает секрецию альдостерона.

Интересно, что снижение его уровня у больных с изолированной недостаточностью АКТГ не проявляется в условиях глюкокортикоидной терапии, хотя сами по себе глюкокортикоиды могут тормозить стероидогенез в клубочковой зоне. Определенную роль в регуляции продукции альдостерона играет, по-видимому, дофамин, так как его агонисты (бромокриптин) ингибируют реакцию стероида на ангиотензин II и АКТГ, а антагонисты (метоклопрамид) повышают уровень альдостерона в плазме.

Н.Т. Старкова
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия