Особенности врожденной дисфункции коры надпочечников

15 Января в 11:03 5318 0


Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН, адреногенитальный синдром) — группа аутосомно-рецессивно наследуемых нарушений синтеза кортикостероидов. Более чем 90 % всех случаев ВДКН обусловлено дефицитом 21-гидроксилазы (Р450с21). Остальные формы ВДКН встречаются казуистически редко. 

Таблица 1
Врожденная дисфункция коры надпочечников (дефицит Р450с21)
ЭтиологияМутация гена Р450с21, аутосомно-рецессивное наследование
ПатогенезСнижение продукции кортизола и альдостерона, гиперпродукция АКТГ и надпочечниковых андрогенов
ЭпидемиологияРаспространенность классических вариантов среди европейцев составляет примерно 1 на 14000 новорожденных; значительно выше среди отдельных наций
Основные клинические проявленияСольтеряющая форма: женский псевдогермафродитизм, преждевременное половое развитие у мальчиков в сочетании с явлениями надпочечниковой недостаточности (обезвоживание, гипотония, электролитные нарушения). Простая вирильная форма: аналогично, но надпочечниковая недостаточность (дефицит альдостерона) отсутствует
Постпубертатная (неклассическая) форма: гирсутизм, акне, олигоменорея, бесплодие
Диагностика17-гидроксипрогестерон (17-OHPg)↑, ДЭА↑, андростендион↑, АКТГ↑, ренин↑, Na↓, К↑; тест с 1-24АКТГ с определением уровня 17-OHPg. В ряде стран проводится неонатальный скрининг
Дифференциальная диагностикаАндрогенпродуцируюшие опухоли гонад и надпочечников, преждевременное половое созревание другого генеза, синдром поликистозных яичников, физиологическое повышение уровня 17-OHPg (беременность)
ЛечениеПри классических формах: заместительная терапия глюкокортикоидами, при сольтеряющей — в комбинации с флудрокортизоном. При постпубертатной форме лечение назначается при косметических дефектах (акне, гирсутизм) и снижении фертильности: 0,25—0,5 мг дексаметазона на ночь и/или антиандрогены (ципротерон)
ПрогнозПри классических формах благоприятен как в плане психосоциальной адаптации, так и фертильности при своевременной диагностике, адекватной заместительной терапии, своевременном проведении пластики наружных гениталий

Этиология 

Ген фермента Р450с21 расположен на коротком плече хромосомы 6. Существует два гена — активный ген CYP21-B, кодирующий Р450с21, и неактивный псевдоген CYP21-A. Эти гены в значительной мере гомологичны. Наличие рядом с кодирующим геном гомологичной ДНК-последовательности зачастую ведет к нарушениям спаривания в мейозе и как следствие этого — к конверсии генов (перемещение фрагмента активного гена на псевдоген), либо к делении части смыслового гена. В обоих случаях функция активного гена нарушается. На хромосоме 6 рядом с генами CYP21 находятся гены HLA, которые наследуются кодоминантно, в результате чего у всех гомозиготных сибсов будет определяться идентичный HLA-гаплотип. 

Патогенез 

Патогенетической сущностью ВДКН является угнетение выработки одних кортикостероидов при одновременном увеличении выработки других вследствие дефицита того или иного фермента, обеспечивающего один из этапов стероидогенеза. В результате дефицита Р450с21 нарушается процесс перехода 17-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол и прогестерона в дезоксикортикостерон (рис. 1). 


Схема патогенеза врожденной дисфункции коры надпочечников при дефиците Р450с21
Рис. 1. Схема патогенеза врожденной дисфункции коры надпочечников при дефиците Р450с21

Таким образом, в зависимости от выраженности дефицита фермента развивается дефицит кортизола и альдостерона. Дефицит кортизола по механизму отрицательной обратной связи стимулирует продукцию АКТГ, воздействие которого на кору надпочечника приводит к ее гиперплазии и стимуляции синтеза кортикостероидов «выше блока», т.е. стероидогенез смещается в сторону синтеза избытка андрогенов. Развивается гиперандрогения надпочечникового генеза. Клинический фенотип определяется степенью активности мутировавшего гена CYP21-B. При ее полной утрате развивается сольтеряющий вариант синдрома, при котором нарушается синтез как глюкокортикоидов, так и минералокортикоидов. При сохранении умеренной активности фермента минералокортикоидная недостаточность не развивается в связи с тем, что физиологическая потребность в альдостероне примерно в 200 раз ниже, чем в кортизоле. Выделяют 3 варианта дефицита Р450с21:
  • дефицит Р450с21 с сольтеряюшим синдромом; 
  • простая вирильная форма (неполный дефицит Р450с21);
  • неклассическая форма (постпубертатная). 

Эпидемиология 

Распространенность ВДКН значительно варьирует среди разных национальностей. Среди представителей европейской расы распространенность классических вариантов (сольтеряющий и простой) дефицита Р450с21 составляет примерно 1 на 14000 новорожденных. Значительно выше этот показатель у евреев (неклассическая форма дефицита Р450с21 — до 19 % евреев Ашкенази). Среди эскимосов Аляски распространенность классических форм дефицита Р450с21 составляет 1 на 282 новорожденных.

Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.Ф.
Эндокринология
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия