Опухоли надпочечников. Патофизиологические особенности

18 Марта в 21:27 1476 0


Патофизиологические проявления новообразований надпочечников обусловлены избыточной продукцией и действием гормонов. Без удаления поражённого надпочечника с опухолью у больных с гормональноактивными новообразованиями надпочечников развиваются необратимые нарушения жирового, белкового, углеводного, минерального обмена веществ. Развивающиеся на этом фоне изменения со стороны внутренних органов приводят к декомпенсации, прежде всего, сердечно-сосудистой и дыхательной систем с развитием летального исхода (внезапная смерть от сердечной недостаточности, отёк лёгких, инфаркт миокарда, кровоизлияние в головной мозг).

Гиперальдостеронизм

Избыточная продукция альдостеромой минералокортикоидов (альдостерона и его предшественников - 11-дезоксикортикостерона и кортикостерона) при низком ренине плазмы приводит к развитию первичного гиперальдостеронизма.

Главные стимуляторы синтеза и секреции альдостерона - ренин-ангиотензин-альдостероновая система и концентрация в крови иона К+. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) и другие нейрогуморальные регуляторы играют роль модуляторов секреции альдостерона. Последний оказывает четыре основных эффекта:
  • повышает реабсорбцию натрия в почечных канальцах;
  • увеличивает экскрецию калия;
  • увеличивает секрецию протонов водорода;
  • оказывает ингибиторный эффект на юкстагломерулярный аппарат почек, тем самым снижая секрецию ренина.
Повышение реабсорбции натрия в почечных канальцах сопровождается повышением его уровня в крови. Задержка натрия, в свою очередь, способствует восстановлению объёма жидкости. Кроме того, повышенная концентрация натрия увеличивает чувствительность мышечных клеток стенок артериол, играющих важную роль в поддержании АД, к вазоактивным веществам (ангиотензину II, катехоламинам, простагландинам). Их влияние наряду с избыточным потреблением соли способствует формированию стойкого повышения артериального давления, особенно диастолического. Задержка натрия в крови способствует развитию гиперволемии, подавляющей выработку ренина и ангиотензина II. В связи с подавлением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при первичном гиперальдостеронизме в ответ на ортостаз наблюдают парадоксальное снижение концентрации альдостерона в крови.

Другой эффект альдостерона при его длительном воздействии через рецепторный аппарат многих органов (канальцев почек, потовых желёз, слизистой кишечника) - обмен катионов. Уровень экскреции калия лимитируется и определяется количеством реабсорбированного натрия. Гипокалиемический эффект перекрывает влияние альдостерона на процессы реабсорбции натрия, в результате чего формируется комплекс основных метаболических расстройств в клинике первичного гиперальдостеронизма.

Истощение внутриклеточных запасов калия приводит к универсальной гипокалиемии (обычно <3,0 ммоль/л), замене внутриклеточного калия на ионы натрия и водорода, повышению экскреции хлора, что ведёт к развитию внутриклеточного ацидоза и гипокалиемического, гипохлоремического внеклеточного алкалоза.

Внутриклеточный дефицит калия влечёт за собой функциональные, а затем и структурные нарушения в дистальных отделах почечных канальцев, в гладкой и поперечнополосатой мускулатуре, в центральной и периферической нервной системе. Патологическое влияние гипокалиемии на нервно-мышечную возбудимость усугубляет дополнительное патологическое влияние - гипомагниемию (альдостерон тормозит реабсорбцию магния). Как следствие гипокалиемии и гипомагниемии возникает нарушение деятельности миокарда с развитием миопатии.

В результате гипокалиемии изменяется реакция эпителия почечных канальцев в виде снижения концентрационной способности почек. Гипокалиемия, подавляя секрецию инсулина, снижает толерантность к глюкозе.

Синдром Иценко-Кушинга

Гиперпродукция кортикостеромой глюкокортикоидов (кортизола и его предшественников - кортизона, 11-дезоксикортизола) обусловливает развития синдрома Иценко-Кушинга (эндогенного гиперкортицизма), при котором отмечают нарушения со стороны почти всех органов и систем.

Наиболее ранний и частый клинический признак эндогенного гиперкортицизма - центрипетальное ожирение (до 100%). Повышенная продукция глюкокортикоидов тормозит жиромобилизующее действие соматотропного гормона. Определённое значение имеет активирование кортизолом ряда ферментных систем, обеспечивающих синтез жирных кислот и триглицеридов. Интенсивное превращение углеводов в жиры под влиянием глюкокортикоидов происходит за счёт стимуляции пентозного цикла.

Один из наиболее ярких внешних признаков гиперкортицизма - лунообразное лицо и появление на коже живота, молочных желёз и внутренней поверхности бёдер синюшно-багровых полос («стрий»). Их генез в большей степени связан со снижением эластических свойств кожи из-за подавления развития фибробластов, а также в связи с интенсивными процессами катаболизма белка. Окраска полос обусловлена расширением подлежащих кровеносных сосудов. Снижение общего иммунитета и защитных свойств кожи приводит к появлению фолликулита и фурункулёза, развитие которых также связывают и с повышением содержания в крови надпочечниковых андрогенов. Их воздействием объясняют возникновение ещё одного симптома заболевания - вирилизма у женщин. У значительной части больных наблюдают равномерное выпадение волос на голове.

Артериальную гипертензию при гиперкортицизме (наблюдают в 95% случаев) характеризуют постепенное развитие, пропорциональное повышение систолического и диастолического АД, отсутствие кризов и резистентность к гипотензивным средствам. Артериальная гипертензия у больных синдромом Иценко-Кушинга по своим последствиям идентична эссенциальной гипертонической болезни. В первую очередь, она оказывает воздействие на сердечную мышцу, что выражается в гипертрофии не только левого, но нередко и правого желудочка. Часто наблюдают нарушения предсердно-желудочковой проводимости, ритма. Сердечная недостаточность, определяемая по дефициту ударного объёма левого желудочка, развивается в разной степени у 85% больных. Клинически отмечают различного характера и интенсивности боли в области сердца, одышку в покое или при незначительной физической нагрузке, аритмию, увеличение размеров печени, сердечные отёки. Артериальная гипертензия и стероидная миокардиопатия, вызывающие сердечную недостаточность, - одни из главных причин летальных исходов, особенно у нелеченых больных. Ангиоретинопатию встречают у 25% больных.

Изменения со стороны почек при эндогенном гиперкортицизме встречают часто. У 25-30% больных снижается клубочковая фильтрация и канальцевая реабсорбция. Показатели функциональных проб свидетельствуют о быстро нарастающей почечной недостаточности. В паренхиме почек обнаруживают изменения, характерные для гломерулонефрита, - артериолосклероз, нефрокальциноз. Нередко даже после успешного лечения эндогенного гиперкортицизма органические изменения со стороны почек - факторы, способствующие сохранению артериальной гипертензии, и она остаётся главной причиной нетрудоспособности и инвалидизации.

Симптомокомплекс костных изменений при синдроме Иценко-Кушинга проявляется системным остеопорозом позвоночника, рёбер, черепа, тазовых и трубчатых костей, нередко сопровождающимся патологическими переломами (как правило, компрессионными) тел позвонков. Частота остеопороза достигает 100%, переломы возникают не менее чем у 25% больных. Считают, что остеопороз обусловлен катаболическим действием глюкокортикоидов на обмен белков, разрушением белковой матрицы кости, а деминерализация скелета имеет вторичный характер. Определённую роль в патогенезе остеопороза отводят паращитовидным железам, что связано с гиперпродукцией паратиреоидного гормона.

У 60% больных эндогенным гиперкортицизмом выявляют снижение толерантности к углеводам, в том числе у 25% - стероидный сахарный диабет. В основе нарушения углеводного обмена лежат изменения равновесия между активностью инсулина и избыточной секрецией кортизола. Базальный и стимулированный уровни иммунореактивного инсулина плазмы крови больных значительно повышены, однако на определённом этапе, по-видимому, исчерпываются функциональные возможности β-клеток и гиперинсулинемия не компенсирует в полной мере стероидную гипергликемию. Подтверждением подобного пути развития стероидного диабета служит его инсулинорезистентность, недостаточная эффективность применения сульфаниламидных препаратов - неспецифических стимуляторов β-клеток и положительные результаты при применении бигуанидов.

Миастенический синдром также относят к числу часто встречающихся симптомов при синдроме Иценко-Кушинга. Повышенную утомляемость и мышечную слабость вплоть до тяжёлой адинамии наблюдают практически у всех больных. Эти явления сочетаются с относительным истончением верхних и нижних конечностей, снижением мышечной силы вследствие выраженной атрофии и уменьшения массы скелетных мышц. Гистологически обнаруживают дегенерацию и уменьшение объёма мышечных волокон, исчезновение поперечной исчерченности, деструктивные изменения нервных окончаний в мышцах и клетках передних рогов спинного мозга.

Нарушения половой функции относят к числу ранних признаков гиперкортицизма. Клинически это проявляется нарушением и отсутствием менструального цикла, бесплодием, снижением полового влечения и потенции. Нарушения менструального цикла и аменорея нередко возникают ещё до появления развёрнутой клинической картины эндогенного гиперкортицизма, а нормализация цикла наступает раньше появления других признаков клинической ремиссии. Признаки половой дисфункции у мужчин при синдроме Иценко-Кушинга менее демонстративны. Они проявляются половой слабостью, стерильностью, гипогонадизмом у четверти пациентов.

Психические нарушения, обусловленные эндогенным гиперкортицизмом, имеют определённую последовательность. В начальной стадии заболевания они обычно проявляются астеноневротическим синдромом. Больные становятся вспыльчивыми, раздражительными, жалуются на поверхностный сон с тревожными сновидениями. Настроение неустойчивое, наблюдают склонность к депрессии. Такая картина может сохраняться в течение всей болезни, но у некоторых больных происходят более глубокие изменения психики, принимающие характер астеноадинамического синдрома. Больные не в состоянии активно концентрировать внимание, быстро утомляются, безразличны к окружающему. Неустойчивое настроение перерастает в отчётливую депрессию, появляются суицидальные мысли. Элементы подобных расстройств наблюдают у 42% больных.

У значительной части специально обследованных пациентов отмечены изменения со стороны свёртывающей системы крови, проявляющиеся тромбофлебитом и петехиальными высыпаниями. Нередко (в 10-40% случаев) причиной летальных исходов при эндогенном гиперкортицизме становятся тромбозы, эмболии и кровотечения.

Андростерома

Патофизиологические особенности андростером определяют вирилизирующий и анаболический эффекты андрогенов. У детей отмечают раннее физическое и, прежде всего, половое развитие. Впоследствии рост ребёнка замедляется в связи с ранним окостенением эпифизарных хрящей. Таких детей отличают низкий рост и мускулистость из-за анаболического эффекта андростерона. У мальчиков рано развиваются вторичные половые признаки (при этом яички нередко гипотрофичны), у девочек - маскулинизация, увеличение клитора, гипертрихоз, угри на лице и туловище, низкий грубый голос. У взрослых женщин андростерома приводит к маскулинизации без выраженного изменения телосложения. При этом прекращаются менструации, атрофируются молочные железы, матка. Симптомы обычно развиваются относительно быстро - на протяжении 1-2 лет.



Хромаффинома

Особенности патофизиологических изменений, развивающихся у больных хромаффиномой, обусловлены гиперпродукцией катехоламинов и их периодическим выбросом в кровоток. Наиболее характерные изменения и нарушения возникают в сердечно-сосудистой системе как вследствие артериальной гипертензии, так и в связи с непосредственным влиянием катехоламинов на сердце и сосуды. При продолжительной гиперпродукции катехоламинов формируется гиперкинетическая, вазоконстрикторная, гиповолемическая артериальная гипертензия. В основе механизма действия катехоламинов лежит их способность связываться с адренорецепторами на мембране клеток и воздействовать на внутриклеточные ферментные системы: «аденилатциклаза-циклический аденозинмонофосфат» и «гуанилатциклаза-циклический гуанозинмонофосфат». В подавляющем большинстве случаев опухоли продуцируют преимущественно норадреналин.

Норадреналин оказывает возбуждающее действие на α1- и β1-адренорецепторы, при этом повышается как систолическое, так и диастолическое АД. Возбуждение α1-рецепторов резистивных сосудов ведёт к быстрому уменьшению их просвета (спазму) и резкому увеличению общего периферического сопротивления. Кардиотропное действие норадреналина связано с воздействием на β1-рецепторы сердца, однако оно маскируется рефлекторным повышением тонуса блуждающих нервов в ответ на повышение АД, что проявляется брадикардией. В подавляющем большинстве случаев уровень норадреналина во время криза в десятки раз превышает норму. Такое чрезмерное раздражение β1-адренорецепторов, как правило, сопровождается увеличением ЧСС и разовой производительности сердца.

Адреналин оказывает возбуждающее действие преимущественно на α2- и β2-адренорецепторы. Воздействие на α2-адренорецепторы приводит к спазму сосудов кожи и слизистых оболочек, органов брюшной полости, в меньшей степени - сосудов скелетной мускулатуры. Возбуждение β2-рецепторов ведёт к расширению просвета бронхов, кишечника и резистивных сосудов, усилению гликогенолиза в гепатоцитах. В то же время весьма ощутимо влияние адреналина на β1-рецепторы сердца: внезапный выброс его в кровоток сопровождают тахикардия и резкое увеличение разовой производительности сердца. При этом отмечают быстрый подъём систолического АД, диастолическое же давление повышается незначительно или вовсе не меняется за счёт расширения резистивных сосудов скелетной мускулатуры и снижения вследствие этого общего периферического сопротивления. Избыточная продукция адреналина повышает возбудимость миокарда, укорачивает рефрактерный период, вследствие чего создаются условия для нарушения ритма сердца.

В почках при воздействии на β-адренорецепторы юкстагломерулярного аппарата происходит высвобождение ренина и, как следствие, активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Это обусловливает усиление проявлений гипертензии на фоне гипокалиемии.

Повышенная продукция дофамина хромаффинной опухолью проявляется усилением сократительной активности, положительным инотропным и хронотропным действием на сердце, усилением кровотока в почках. Избирательную секрецию опухолью дофамина при нормальных показателях адреналина и норадреналина встречают довольно редко и считают характерным признаком злокачественной хромаффиномы. Весьма характерным признаком дофаминсекретирующих опухолей служит отсутствие повышения АД, а в клинической их картине преобладают длительное повышение температуры тела и прогрессирующее похудание.

Считается, что хромаффиномы секретируют все катехоламины, но в разных пропорциях у конкретного больного. В связи с этим уровень артериального давления у пациентов с хромаффиномой прямо пропорционален продукции норадреналина, а увеличение соотношения адреналин/норадреналин и дофамин/норадреналин приводит к уменьшению гипертензии. Преимущественная секреция норадреналина обусловливает большую часть клинических проявлений. Следует отметить, что характер артериальной гипертензии и гемодинамические нарушения также обусловлены повышенным содержанием альдостерона, ренина плазмы и кортизола крови. На характер клинических проявлений хромаффином влияют и другие биологически активные вещества, обнаруживаемые в клетках опухоли (АКТГ, кортиколиберин, соматотропный гормон, опиоидные пептиды, кальцито- нин, эндорфины, энкефалины и др.), которые могут оказывать влияние на характер гемодинамических расстройств.

Повышение системного АД обусловлено не только повышением уровня катехоламинов, но и нарушением функции адренергических рецепторов. При этом у больных с хромаффинными опухолями отмечают избыточное накопление катехоламинов в окончаниях симпатических нервов, а также лёгкий «доступ» норадреналина из постганглионарных нейронов к рецепторам на клетках-мишенях. На этом фоне любую прямую или рефлекторную стимуляцию симпатоадреналовой системы сопровождает массивное выделение катехоламинов в нейрональных окончаниях на сосудах, что и проявляется гипертоническим кризом. В связи с этим понятно, почему спонтанный «катехоламиновый криз» может протекать без существенного повышения уровня катехоламинов в крови, и наоборот, почему, несмотря на выраженную гиперкатехоламинемию, АД при хромаффиноме может оставаться нормальным. Одной из причин отсутствия клинических проявлений при функционально неактивных опухолях хромаффинной ткани бывает незрелость клеток опухоли, их неспособность вырабатывать катехоламины. В других случаях выделение катехоламинов в кровоток затруднено в связи со склерозированием опухолевой ткани.

Повреждающее действие избыточного количества катехоламинов у больных хромаффинными опухолями обусловлено активизацией двух важных механизмов.
1. Повышенный гидролиз триглицеридов до свободных жирных кислот под воздействием катехоламинов, требующий большого количества кислорода, приводит к увеличению общей потребности тканей, в том числе и миокарда, в кислороде. В норме липолитическому действию катехоламинов препятствует инсулин, инактивируя липопротеиновую липазу. При гиперкатехоламинемии выработка инсулина уменьшается за счёт стимуляции α-адренорецепторов поджелудочной железы, вследствие чего возрастают гипергликемия и липолиз. Это обусловлено активацией гликолиза и глюконеогенеза в печени, а также торможением глюкозотропного действия инсулина в скелетных мышцах, что приводит к нарушению толерантности к глюкозе и развитию вторичного сахарного диабета. Характерно, что этот вторичный диабетический синдром могут сопровождать глюкозурия, гиперкетонемия и кетонурия.
2. Кардиотоксическое действие катехоламинов обусловлено их разобщающим действием на процессы дыхания и фосфорилирования в митохондриях, что приводит в результате к нарушению электролитного баланса в клетках миокарда, в частности, выходу ионов калия из митохондрий в цитоплазму. Указанные процессы ведут к развитию обратимых и необратимых изменений в мышце сердца, а иногда и к развитию инфаркта при расширенных коронарных сосудах и отсутствии их поражения. Электрокардиографические изменения, симулирующие ишемическую болезнь сердца, и постинфарктный кардиосклероз в послеоперационном периоде у подавляющего большинства пациентов регрессируют. Следовательно, длительная гиперкатехоламинемия приводит к специфическому повреждению миокарда - так называемой катехоламиновой миокардиодистрофии. Она проявляется очагами некроза, воспалительной клеточной инфильтрации и фиброза миокарда на фоне его гипертрофии. Высокая постнагрузка на фоне некоронарогенной миокардиодистрофии или некроза миокарда может привести к возникновению острой левожелудочковой недостаточности (сердечной астме, отёку лёгких). При длительно функционирующей хромаффиноме и прогрессирующем кардиосклерозе на фоне гипертрофии миокарда довольно быстро формируется сначала гипертрофическая концентрическая, а позднее дилатационная кардиомиопатия, проявляющаяся стойким нарушением ритма сердца и сердечной недостаточностью. Пароксизмы нарушения сердечного ритма у этих пациентов - фактор высокого риска внезапной сердечной смерти.

Другие расстройства гомеостаза у больных хромаффиномой обусловлены различными метаболическими эффектами катехоламинов. Так, избыточная продукция адреналина активизирует окислительные процессы и термогенез, вследствие этого развивается субфебрильная, а иногда фебрильная температура тела во время катехоламинового криза. Профузная потливость и снижение массы тела имеют прямую рецепторную зависимость. Усиленное потоотделение, особенно выраженное во время приступа, связано со стимуляцией ос-адренорецепторов потовых желёз кожи. Стимулирование β3-адренорецепторов адипоцитов способствует липолизу, что ведёт к уменьшению подкожного жирового слоя и похуданию больных. Гиперпродукция катехоламинов может приводить к гиперкальциемии вследствие адренергической стимуляции и секреции паратиреоидного гормона. Проявлением β2-адренорецепторного эффекта служит расслабление мышц матки, что может играть серьёзную проблему во время беременности и родов. В кишечнике присутствует определённый синергизм воздействия катехоламинов на α- и β-адренорецепторы. Стимуляция всех типов рецепторов вызывает подавление моторной функции и повышает тонус сфинктеров желудочно-кишечного тракта. Эти эффекты приводят к возникновению у больных хромаффиномой хронических запоров, что обусловливает интоксикацию, усугубляет гиповолемические проявления. В сочетании с гипокалиемией, усиливающей парез кишечной мускулатуры, запоры могут стать серьёзной клинической проблемой.

Расстройства рецепторной чувствительности на фоне длительно существующей гиперкатехоламинемии приводят к нарушению общего системного контроля гемодинамики у больных хромаффиномой. Возникающий спазм сосудов на периферии и централизация кровообращения сопровождаются выходом жидкости из сосудистого русла в «третье пространство» с развитием относительной гиповолемии. Этому способствуют изменения проницаемости сосудистой стенки из-за стойкой вазоконстрикции и вследствие формирования фибромускулярной дисплазии мышечного слоя артериол при длительном сосудистом спазме на фоне атеросклероза аорты, раннее поражённых мелких артерий головного мозга, нижних конечностей, желудочно-кишечного тракта, лёгких, почек, глазного дна. На этом фоне возможен также тромбоз микроциркуляторного русла с некрозами внутренних органов и гангреной нижних конечностей вследствие активации свёртывающей системы. Немаловажные компоненты, способствующие развитию гиповолемии, - повышенная потливость, хронические запоры и гипокалиемия. Катехоламиновая миокардиодистрофия обусловливает сниженную сократительную способность миокарда. Развивающаяся при этом левожелудочковая недостаточность приводит к повышению давления в малом круге кровообращения и отёку лёгких. Синдром гиповолемии в значительной степени ответственен за нарушения микроциркуляции в жизненно важных органах. Наиболее ярко в клинической картине это проявляется при возникновении состояния «неуправляемой гемодинамики», а также во время оперативного лечения на этапе резкого падения уровня катехоламинов в крови после перевязки основных питающих опухоль сосудов. Прочие системные нарушения: вегетативные, абдоминальные, гематологические симптомы, ретинопатия, расстройства психики и памяти и неврастения - связаны с колебаниями АД.

Прогрессирование гемодинамических нарушений с развитием сердечной недостаточности без адекватного лечения приводит к летальному исходу, причиной которого служит острая декомпенсация сердечно-сосудистой деятельности.

Н.А. Майстренко
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия