Физиологические эффекты гормонов коры надпочечников и механизм их действия

03 Августа в 8:21 4200 0


Продуцируемые надпочечниками соединения оказывают влияние на многие процессы обмена веществ и функции организма. Уже сами названия — глюко- и минералокортикоиды — показывают, что они выполняют важные функции в регуляции различных сторон метаболизма.

Избыток глюкокортикоидов увеличивает образование гликогена и продукцию глюкозы печенью и снижает поглощение и утилизацию глюкозы периферическими тканями. В результате возникают гипергликемия и уменьшение толерантности к глюкозе. Напротив, при дефиците глюкокортикоидов снижается печеночная продукция глюкозы и возрастает чувствительность к инсулину, что может привести к гипогликемии. Эффекты глюкокортикоидов противоположны подобному действию инсулина, секреция которого в условиях стероидной гипергликемии повышается.

Это приводит к нормализации уровня глюкозы в крови натощак, хотя нарушение толерантности к углеводам может сохраняться. В условиях сахарного диабета избыток глюкокортикоидов усугубляет нарушение глюкозотолерантности и повышает потребность организма в инсулине. При аддисоновой болезни в ответ на прием глюкозы выделяется меньше инсулина (из-за небольшого прироста уровня сахара в крови), в силу чего тенденция к гипогликемии смягчается и уровень сахара натощак обычно остается нормальным.

Стимуляция печеночной продукции глюкозы под влиянием глюкокортикоидов объясняется их действием на процессы глюконеогенеза в печени, высвобождение субстратов глюконеогенеза из периферических тканей и глюконеогенный эффект других гормонов. Так, у сытых адреналэктомированных животных базальный глюконеогенез сохраняется, но теряется его способность возрастать под действием глюкагона или катехоламинов. У голодных или больных сахарным диабетом животных адреналэктомия приводит к падению интенсивности глюконеогенеза, который восстанавливается при введении кортизола.

Под влиянием глюкокортикоидов активируются практически все этапы глюконеогенеза. Эти стероиды повышают общий синтез белка в печени с увеличением образования ряда трансаминаз. Однако наиболее важные для действия глюкокортикоидов этапы глюконеогенеза протекают, по-видимому, уже после реакций переаминирования, на уровне функционирования фосфоенолпируваткарбоксикиназы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, активность которых в присутствии кортизола возрастает.

В мышцах, жировой и лимфоидной тканях стероиды не только тормозят синтез белка, но и ускоряют его распад, что приводит к высвобождению аминокислот в кровь. У человека острое действие глюкокортикоидов проявляется избирательным и выраженным повышением содержания в плазме аминокислот с разветвленной цепью. При длительном действии стероидов в ней возрастает только уровень аланина. На фоне голодания уровень аминокислот повышается лишь кратковременно.

Быстрый эффект глюкокортикоидов объясняется, вероятно, их антиинсулиновым действием, а избирательное высвобождение аланина (основного субстрата глюконеогенеза) обусловлено прямой стимуляцией процессов переаминирования в тканях. Под влиянием глюкокортикоидов увеличивается и высвобождение глицерина из жировой ткани (вследствие стимуляции липолиза), а также лактата из мышц. Ускорение липолиза приводит к повышенному поступлению в кровь и свободных жирных кислот, которые хотя и не служат прямыми субстратами глюконеогенеза, но, обеспечивая этот процесс энергией, сберегают другие субстраты, которые могут превращаться в глюкозу.

Важным эффектом глюкокортикоидов в сфере углеводного обмена является и торможение поглощения и утилизации глюкозы периферическими тканями (главным образом жировой и лимфоидной). Этот эффект может проявляться даже раньше, чем стимуляция глюконеогенеза, в силу чего после введения кортизола гликемия повышается еще без увеличения продукции глюкозы печенью. Имеются также данные о стимуляции глюкокортикоидами секреции глюкагона и торможении секреции инсулина.

Наблюдаемое при синдроме Иценко—Кушинга перераспределение жира в организме (отложение на шее, лице и туловище и исчезновение на конечностях) может быть связано с неодинаковой чувствительностью различных жировых депо к стероидам и инсулину. Глюкокортикоиды облегчают липолитическое действие и других гормонов (СТГ, катехоламины). Влияние глюкокортикоидов на липолиз опосредуется торможением поглощения и метаболизма глюкозы в жировой ткани. В результате в ней уменьшается количество глицерина, необходимого для реэстерификации жирных кислот, и в кровь попадает больше свободных жирных кислот. Последнее обусловливает склонность к кетозу. Кроме того, глюкокортикоиды могут и прямо стимулировать кетогенез в печени, что особенно ярко проявляется в условиях дефицита инсулина.

Для отдельных тканей подробно изучено действие глюкокортикоидов на синтез специфических РНК и белков. Однако они оказывают и более общий эффект в организме, который сводится к стимуляции синтеза РНК и белка в печени, его торможению и стимуляции распада в таких периферических тканях, как мышцы, кожа, жировая и лимфоидная ткань, фибробласты, но не мозг или сердце.

Свои непосредственные влияния на клетки организма глюкокортикоиды, подобно другим стероидным соединениям, оказывают путем первоначального взаимодействия с цитоплазматическими рецепторами. Они обладают молекулярной массой около 90000 дальтон и представляют собой асимметричные и, возможно, фосфорилированные белки. В каждой клетке-«мишени» присутствует от 5000 до 100000 цитоплазматических рецепторов глюкокортикоидов. Сродство связывания этих белков с гормоном практически совпадает с концентрацией свободного кортизола в плазме. Это означает, что насыщение рецепторов в норме колеблется от 10 до 70 %. Между связыванием стероидов цитоплазматическими рецепторами и глюкокортикоидной активностью гормонов имеется прямая корреляция.

Взаимодействие с гормоном вызывает изменение конформации (активацию) рецепторов, в результате которого 50-70 % гормонрецепторных комплексов связывается с определенными участками ядерного хроматина (акцепторами), содержащими ДНК и, возможно, некоторые ядерные белки. Акцепторные участки присутствуют в клетке в столь большом количестве, что они никогда не бывают полностью насыщенными гормонрецепторными комплексами. Какая-то часть акцепторов, взаимодействующих с этими комплексами, генерирует сигнал, приводящий к ускорению транскрипции специфических генов с последующим увеличением уровня МРНК в цитоплазме и повышением синтеза кодируемых ими белков.



Такие белки могут представлять собой ферменты (например, принимающие участие в процессах глюконеогенеза), что и определит конкретные реакции на гормон. В некоторых случаях глюкокортикоиды снижают уровень специфических МРНК (например, тех, которые кодируют синтез АКТГ и В-эндорфина). Присутствие рецепторов глюкокортикоидов в большинстве тканей отличает эти гормоны от стероидов других классов, тканевое представительство рецепторов к которым гораздо более ограничено.

Концентрация рецепторов глюкокортикоидов в клетке ограничивает величину реакции на эти стероиды, что отличает их от гормонов других классов (полипептидных, катехоламинов), для которых существует «избыточность» поверхностных рецепторов на клеточной мембране. Поскольку рецепторы глюкокортикоидов в разных клетках, по-видимому, одинаковы, а реакции на кортизол зависят от типа клеток, экспрессия того или иного гена под действием гормона определяется другими факторами.

В последнее время накапливаются данные о возможном действии глюкокортикоидов не только через механизмы транскрипции генов, но и, например, путем модификации мембранных процессов, однако биологическое значение таких эффектов остается неясным. Имеются также сообщения о гетерогенности глюкокортикоидсвязывающих клеточных белков, но все ли они являются истинными рецепторами — неизвестно. Хотя с глюкокортикоидными рецепторами могут взаимодействовать и стероиды, относимые к другим классам, но их сродство к этим рецепторам, как правило, меньше, чем к специфическим клеточным белкам, опосредующим другие, в частности минералокортикоидные, эффекты.

Минералокортикоиды (альдостерон, кортизол и иногда ДОК) регулируют ионный гомеостаз, влияя на почки, кишечник, слюнные и потовые железы. Не исключено также их прямое действие на эндотелий сосудов, сердце и мозг. Однако в любом случае число тканей, чувствительных к минералокортикоидам в организме, намного меньше количества тканей, реагирующих на глюкокортикоиды.

Наиболее важным из известных на сегодня органов-«мишеней» минералокортикоидов являются почки. Большинство эффектов этих стероидов локализовано в собирательных канальцах коркового вещества, где они способствуют увеличению реабсорбции натрия, а также секреции калия и водорода (аммония). Эти действия минералокортикоидов возникают спустя 0,5-2 ч после их введения, сопровождаются активацией синтеза РНК и белка и сохраняются в течение 4-8 ч. При дефиците минералокортикоидов в организме развиваются потеря натрия, задержка калия и метаболический ацидоз. Избыток гормонов вызывает противоположные сдвиги.

 Под действием альдостерона реабсорбируется лишь часть фильтруемого почками натрия, поэтому в условиях солевой нагрузки этот эффект гормона проявляется слабее. Более того, даже при нормальном потреблении натрия в условиях избытка альдостерона возникает феномен ускользания из-под его действия: реабсорбция натрия в проксимальных почечных канальцах падает и в конце концов его экскреция приходит в соответствие с потреблением. Наличием этого феномена можно объяснить отсутствие отеков при хроническом избытке альдостерона.

Однако при отеках сердечного, печеночного или почечного происхождения теряется способность организма к «ускользанию» из-под действия минералокортикоидов, и развивающийся в таких условиях вторичный гиперальдостеронизм усугубляет задержку жидкости.

В отношении секреции калия почечными канальцами феномен ускользания отсутствует. Этот эффект альдостерона в значительной мере зависит от потребления натрия и становится очевидным лишь в условиях достаточного поступления последнего в дистальные почечные канальцы, где проявляется действие минералокортикоидов на его реабсорбцию. Так, у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации и повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных почечных канальцах (сердечная недостаточность, нефроз, цирроз печени) калийуретический эффект альдостерона практически отсутствует.

Минералокортикоиды повышают также экскрецию магния и кальция с мочой. Эти эффекты, в свою очередь, связаны с действием гормонов на почечную динамику натрия.

Важные эффекты минералокортикоидов в сфере гемодинамики (в частности, изменение артериального давления) во многом опосредованы их почечным действием.

Механизм клеточных эффектов альдостерона — в целом как у других стероидных гормонов. В клетках-«мишенях» присутствуют цитозольные рецепторы минералокортикоидов. Их сродство к альдостерону и ДОК намного превышает сродство к кортизолу. После взаимодействия с проникшим в клетку стероидом гормонрецепторные комплексы связываются с ядерным хроматином, увеличивая транскрипцию определенных генов с образованием специфических МРНК. Последующие реакции, обусловленные синтезом специфических белков, заключаются, вероятно, в увеличении количества натриевых каналов на апикальной поверхности клетки.

Кроме того, под действием альдостерона в почках возрастают отношение НАД-Н/НАД и активность ряда митохондриальных ферментов (цитратсинтетаза, глутаматдегидрогеназа, малатдегидрогеназа и глутаматоксалацетаттрансаминаза), принимающих участие в генерации биологической энергии, необходимой для функционирования натриевых насосов (на серозной поверхности дистальных почечных канальцев). Не исключено также влияние альдостерона на фосфолипазную и ацилтрансферазную активность, в силу чего меняются фосфолипидный состав клеточной мембраны и ионный транспорт. Механизм действия минералокортикоидов на секрецию калия и иона водорода в почках менее изучен.

Эффекты и механизм действия надпочечниковых андрогенов и эстрогенов рассматриваются в главах, посвященных половым стероидам.

Н.Т. Старкова
Похожие статьи
показать еще
 
Эндокринная хирургия