Саногенетические программы клеточной функциональной системы. Видоизмененная мутационная пролиферация

21 Мая в 15:25 555 0


Еще одной специфической саногенетической клеточной реакцией на повреждение является видоизмененная мутационная пролиферация. Как указывалось выше, в ответ на любое повреждение клеточной мембраны развивается каскадное окисление арахидоновой кислоты. Эйкозаноиды оказывают регулирующее влияние на различные клеточные функции путем вмешательства в механизмы пострецепторной информационной передачи, в частности через механизм предварительной блокады внутриклеточных G-белков.

При этом возникает либо предварительная информационная блокада, либо «зависание» определенного клеточного информационного передатчика в активном состоянии. На это клетка отвечает включением такой специфической СГР, как видоизмененная мутационная пролиферация. В определенном смысле мутацию также можно рассматривать как саногенетическую программу стабильно наследуемого изменения ДНК.

Не каждая мутация вредна, так как она дает генетическое разнообразие, чем обеспечивается приспособительный резерв наследственной изменчивости. Высокая частота некоторых рецессивных мутаций указывает на адаптивный и саногенетический их характер, так как связана с повышением устойчивости к патогенным факторам. Так, например, люди, имеющие измененный ген серповидноклеточной анемии, более устойчивы к малярии, а люди с геном муковисцидоза имеют резистентность к туберкулезу.

К многоступенчатым клеточным саногенетическим реакциям можно отнести и регенерацию. Регенерация клетки, направленная на восстановление отдельных ее структур (органелл, мембран) взамен поврежденных, может достигаться за счет внутриклеточной гипертрофии. В случае повреждения части клетки (парциальный некроз) пострадавшая часть отделяется от интактной части клетки вновь образующейся компенсаторной «демаркационной» мембраной. После лизиса поврежденной части клетки функция клетки восстанавливается за счет гипертрофии ее неповрежденной части - КПР, заключающейся в увеличении числа ее структурных элементов клетки - органелл (например, митохондрий).

Другим способом клеточной саногенетической регенерации, с известным допущением, можно назвать гиперплазию - редупликацию клетки путем митоза. Этим путем могут достигаться функциональное замещение погибшей клетки и компенсация структурного дефекта ткани. Два последних примера являются яркой иллюстрацией того, что и компенсаторно-приспособительные, и саногенетические реакции постоянно взаимодействуют и дополняют друг друга. Следует особо отметить, что на клеточном уровне дифференциация компенсаторно-приспособительных и саногенетических реакций затруднена, во-первых, из-за ограниченности набора физиологических механизмов защиты клетки, а во-вторых, вследствие того, что те и другие могут развиваться и протекать параллельно. Регенерация клеток и клеточных структур может быть полной и неполной, т. е. она не всегда приводит к полному восстановлению жизненных функций клетки.

Отдельно остановимся на саногенетических программах, включаемых в ответ на повреждение ядерных структур. Так, например, при повреждении хроматина происходит активация метилирования ДНК и ядерных белков. Известно, что в хроматине активные гены не метилированы, поэтому первая из данных реакций может отражать инактивацию во время клеточного повреждения ряда «неважных» текущих клеточных программ жизнедеятельности, которые на период срочной саногенетической реакции архивируются. Выражением этого процесса может быть клеточная атрофия - уменьшение размеров клеток и числа ее функционирующих структур при сохранении ее жизнеспособности.



В результате прямого повреждения ДНК или при альтерации клеток, которая тоже может сопровождаться повреждением генов, включается саногенетическая программа синтеза и репарации клеточных геномных компонентов (белков, липидов, углеводов) взамен поврежденных или утраченных. Поврежденный участок структуры ДНК обнаруживается и удаляется, а по матрице комплементарной цепи восстанавливается должная последовательность ДНК. Эта саногенетическая программа сложна и требует последовательного использования четырех энзимов: эндонуклеазы, вырезающей поврежденный участок; экзонуклеазы, разрушающей дефектный фрагмент; ДНК-полимеразы, синтезирующей восстановленную последовательность, и лигазы, вклеивающей ее на место. В клетке также имеются ферментные системы, устраняющие мелкие поломы в геноме: деметилазы, удаляющие метиловые группы; лигазы, устраняющие мелкие разрывы в цепях ДНК, возникающие, например, при повреждении клетки ионизирующим излучением.

В присутствии поврежденной ДНК активируется фермент поли-АДФ-рибозилполимераза (ПАРП), который, вызывая сшивку белков хроматина, закрепляет тем самым разорванные хроматиновые нити и склеивает разрывы, что препятствует транскрипции поврежденной ДНК и ограничивает хромосомные аберрации. Этот саногенетический процесс достаточно мощен и надежен и позволяет исправить до 95% спонтанных мутаций (Дж. Хофман). Но и он не всегда способен защитить клетку до конца, а в некоторых случаях сам может стать источником повреждения. Так, например, при спонтанной транслокации (изменение размещения) фрагмента ДНК может произойти изменение экспрессии генов.

Активная деятельность ПАРП приводит к лавинообразному накоплению поли-АДФ-рибозилов и истощению никотинамиддинуклеотида, вследствие чего тормозится ресинтез макроэргов. В дальнейшем при нехватке энергии в процессе трансформации пуриновых оснований выделяются супеоксидные анионы (активный кислородный радикал), которые вызывают вторичное самоповреждение ДНК.

При возникновении клеточного повреждения в клеточных ядрах происходит включение целого ряда специальных аварийных саногенетических программ, считывание (реализация) которых в нормальных условиях отсутствует. К ним относятся:
активация генов синтеза белков теплового шок;
активация генов непосредственно раннего реагирования;
экспрессия антионкогенов;
активация генов апопотоза;
активация гена маркера стареющих и поврежденных клеток.

Установлено, что в клеточном молекулярном механизме повышения устойчивости к действию повреждающих факторов и сохранности живой системы при возникновении повреждения большую роль играет включение синтеза специальных так называемых стресс-белков (белков теплового шока).

А.С. Медведев
Похожие статьи
показать еще
 
Реабилитация и адаптация