Саногенетические программы клеточной функциональной системы. Программа активации немедленных генов непосредственно раннего ответа

21 Мая в 15:29 561 0


Программа активации немедленных генов непосредственно раннего ответа (ГНРО). Активация этой программы включает клеточную регенерацию и пролиферацию путем гипертрофии и гиперплазии. Работа ГНРО может рассматриваться как подготовка к репаративным процессам при повреждении ткани. Но вместе с тем их же продукты способны запускать процесс запрограммированной клеточной гибели, если ростостимулирующий фон недостаточен.

Программа активации антионкогенов. Эта программа запускает синтез белков торможения митотического цикла мутантных клеток. Остановка митотического цикла позволяет включить и развернуть репаразную систему. Если мутация не репарируется, то продолжение экспрессии этих генов ведет к запуску программы апоптоза.

Программа активации гена - маркера стареющих и поврежденных клеток. Реализация этой программы приводит к активации сложного механизма появления на поверхностной мембране специального белка, провоцирующего запрограммированную насильственную, путем фагоцитоза, ее гибель. Появление этого белка на поверхности клетки приводит к выработке к нему физиологических аутоантител, которые играют роль опсонинов, индуцирующих прикрепление фагоцита к клетке.

Активация генов - регуляторов запрограммированной клеточной гибели. В ряде случаев при возникновении не совместимого с жизнью повреждения клетки или при ее мутации включается специальная саногенетическая программа, которая посредством активации специальных генов индуцирует программированную остановку клеточного цикла и гибель клетки - апоптоз (Н. Уолкер, 1968). Апоптоз и морфологически, и патохимически отличается от процесса некробиоза. Программа самоуничтожения может активироваться даже при минимальном повреждении клетки. Например, под действием ионизирующего излучения или вируса СПИД смерть клетки наступает от апоптоза, а не в результате некробиоза. Конечно, при реализации некробиоза и апоптоза функционируют многие общие механизмы, например увеличение цитоплазматической концентрации ионизированного кальция и образование свободных кислородных радикалов. Это может быть связано еще и с тем, что из-за прогрессирующего энергодефицита реализация энергетически «дорогой» программы апоптоза в полном объеме невозможна, поскольку она неизбежно приведет к развитию некробиоза.

Важно отметить, что апоптоз, в отличие от некробиоза, протекает без массированного образования продуктов клеточной деструкции (липидных продуктов деструкции клеточных мембран), выделения медиаторов клеточного повреждения и медиаторов воспаления. Согласно современным представлениям, аутолиз носит посмертный характер и не является элементом некробиоза, но, тем не менее, значительное и раннее повреждение клеточных мембран - неотъемлемая часть процессов некробиоза. В противоположность этому лизиса клеточных мембран при апоптозе почти не наблюдается.

Запуск генов, программирующих клеточную «разборку», может быть индуцирован рецепторно-опосредованным сигналом. Так, например, глюкокортикоиды и цитокины могут инициировать апоптоз, причем в одних клетках, в зависимости от их исходного состояния, они его запускают, а в других - ингибируют. Но важно отметить, что апоптоз может возникать и в безъядерных клетках. Следовательно, первичным звеном апоптоза могут быть не только ядерные процессы, но и определенные метаболические изменения в цитоплазме, например активация долгоживущих матричных РНК.



Апоптоз - саногенетическая программа самоуничтожения клеток реализуется при следующих генетически детерминированных ситуациях: а) устранение клеток в раннем онтогенезе; б) физиологическая инволюция и уравновешивание митозов в зрелых тканях и клеточных популяциях; в) реализация процессов атрофии и регрессии гиперплазии (гипоплазия); г) уничтожение мутантных и пораженных вирусом клеток; д) клеточная гибель после слабого воздействия агентов, вызывающих в большой дозе неизбежный клеточный некроз. Устранение клетки без повреждения возможно и при экспрессии на поверхности клетки антигена стареющих клеток.

Последовательность событий в ходе апоптоза выглядит следующим образом. Экспрессия генов апоптоза приводит к продукции специальных белков апоптоза и связыванию их с ДНК, вследствие чего наблюдается разрыв межнуклеарных связей. Резко увеличивается содержание кальция в цитоплазме, активируются эндонуклеазы, трансглютаминазы, цитоплазматические протеазы-кальпаины (агрегация цитозольных протеинов), подвергается протеолизу цитоскелет, усиливается продукция активных кислородных радикалов (АКР), избирательно и планово синтезируются БТШ.

Наблюдается аутофагия митохондрий, хотя выраженного энергодефицита нет. Межнуклеосомные разрывы упорядочены, фрагментация и конденсация цитоплазмы, конденсация и рексис ядра проходят с участием цитоскелета. Клеточные мембраны долго остаются стабильными. Конечным этапом процесса является распад клетки с образованием апоптотических телец и последующим их аутофагоцитозом. Из приведенного описания апоптоза явно видны качественные его отличия от некроза. Таким образом, апоптоз, безусловно, имеет саногенетический характер. Принципиально важно, что при неспособности реализовать апоптоз может возникнуть неограниченно пролиферирующий клон клеток (онкологический рост).

Подводя итог описанию клеточных саногенетических механизмов, необходимо отметить, что каждый из них может нести в себе защитные и вторичные повреждающие эффекты. Такая двойственность может быть объяснена так называемым «принципом пермиссивности биологических эффектов регуляторов» (Л. Р. Перельман). Качество регуляторного эффекта будет зависеть не только от характера регулятора, но и от того информационно-регуляторного фона, на котором его эффект разворачивается. Несмотря на очевидное положительное значение СГР, в ряде случаев при неограниченном и неуправляемом развитии они могут стать новым этиологическим фактором, приводящим к развитию новой патологии, например к генетическому перерождению, атипичному росту и т. д.

Следует также сказать, что если саногенетические реакции неэффективны на клеточном уровне и их защитный механизм не срабатывает, то в дело вступает главная саногенетическая система организма - иммунная система (Т-киллеры, НК-клетки, макрофаги, антитела), которая способна исправить дефекты или нейтрализовать их.

А.С. Медведев
Похожие статьи
показать еще
 
Реабилитация и адаптация