Клеточная функциональная система. Саногенетические программы клеточной функциональной системы

21 Мая в 15:23 1343 0


При возникновении повреждения в клетке активируются клеточные саногенетические программы и формируются клеточные саногенетические реакции. Одним из пусковых механизмов запуска саногенетических процессов в клетке является упоминавшееся уже каскадное окисление арахидоновой кислоты, которое наступает в ответ на любое повреждение клеточной мембраны. Арахидоновая кислота окисляется по двум альтернативным путям, превращаясь в так называемые эйкозаноиды - медиаторы тканевого воспаления.

Один путь приводит к образованию простаноидов (простагландинов и тромбоксанов), другой - к образованию лейкотриенов. Эйкозаноиды не накапливаются в клетках, они всегда синтезируются заново, представляя собой медиаторную систему острой саногенетической реакции на повреждение. Они быстро инактивируются в системном кровотоке и поэтому действуют только на ту клетку, которая их секретирует, и на ее ближайших соседей, являясь, по сути, паракринным регулятором. Таким образом, именно альтерация клеточной мембраны приводит к образованию липидных медиаторов воспаления - клеточной и тканевой саногенетической реакции на повреждение.

Одной из самых ранних саногенетических реакций клетки, имеющей важнейшее значение в процессе ее восстановления, является управляемое (программируемое) снижение ее функциональной и метаболической активности. В отличие от компенсаторно-приспособительных реакций, в основе которых лежит прежде всего усиление внутриклеточных метаболических процессов, при развертывании этой саногенетической клеточной реакции отмечается регулируемое уменьшение в условиях развития гипоксии расхода энергии, метаболических субстратов и кислорода. Важным механизмом, обеспечивающим временно программируемое снижение жизнедеятельности клетки, является механизм демпфирования влияния внеклеточных регулирующих стимулов.

Резкие колебания в эстрацеллюлярном пространстве количества гормонов, нейромедиаторов или каких-либо веществ, неблагоприятно воздействующих на клетку и способных нарушить ее жизнедеятельность, могут демпфироваться за счет снижения активности фосфоинозитольной системы и циклических нуклеотидов, т. е. за счет управляемого ограничения синтеза мембранных рецепторов и вторичных внутриклеточных информационных посредников (см. предыдущую главу). Благодаря этому в значительной мере могут изменяться характер и выраженность ответа клетки на регулирующие внеклеточные стимулы, что обеспечивает большую устойчивость к факторам воздействия.

Уменьшение регулирующего влияния на клетку извне может быть скомпенсировано за счет определенной автономизации ее внутриклеточных метаболических процессов по принципу положительной или отрицательной обратной связи (феномен самостимуляции и ауторецепции).

Программируемое снижение интенсивности всех клеточных обменных процессов в условиях нарастания гипоксии может быть также достигнуто посредством блокады генов, определяющих активность метаболических процессов в клетке (синтез белков ферментов). В результате этого процесса может развиться клеточная атрофия - уменьшение размеров клетки и числа функционирующих в ней структур при сохранении ее жизнеспособности.
При развитии гипоксии саногенетическим механизмом компенсации нарушения энергосинтеза клетки является активация ее анаэробного гликолиза.

При снижении АТФ/АДФ+АМФ происходит активация фермента ФФК и переход гликолиза на анаэробный путь. Но в реализации этой саногенетической реакции заложен патологический элемент: накопление недоокисленного лактата (молочной кислоты) в итоге приводит к внутриклеточному ацидозу и остановке анаэробного гликолиза за счет кислотного угнетения ФФК. Определенным саногенетическим механизмом защиты от энергодефицита является также включение в энергопереработку белка.



Как указывалось выше, одним из значимых механизмов повреждения клетки является разрушение мембран и энзимов клетки свободнорадикальными и перекисными реакциями. Для защиты от этого повреждающего воздействия у клетки сформирована специальная защитная (саногенетическая) система - антиоксидантная. Антиоксиданты - не просто набор веществ, они способны взаимодействовать между собой, восстанавливать друг друга. Антиоксидантная система включает три компонента.

1. Энзимы предупредительного действия, восстанавливающие радикал до неактивного состояния: супероксиддисмутаза (инактивирует радикалы кислорода), каталаза и глютатионпероксидаза (расщепляет перекись водорода и липиды).
2. Ферменты, прерывающие цепную реакцию и переводящие активные радикалы в перекись водорода, разрушаемую каталазой (фенолы: токоферол, амины: цистамин).
3. Хелаторы, способные связывать металлы-катализаторы свободнорадикальных реакций (унитиол).

Все упомянутые энзимы являются металлоферментами, так как в состав их активных центров входят микроэлементы (Zn, Si, Ma, Cu, Fe). Главными антиоксидантными субстратами клеток являются тиоловые соединения: глютатион, цистеин, Д-пеницилламин. Для поддержания необходимой активности антиоксидантной системы требуются не только микроэлементы, но и витамины. Так, для восстановления глютатиона нужны витамины РР и С. Кроме того, некоторые из них сами являются антиоксидантами, например витамин Е сам «ловит» свободный электрон при инактивации липоперекисей.

Запуск антиоксидантной системы в попытке предохранить организм от окислительного удара (стресса) возможен через синтез макрофагами различной локализации (в ответ на появление в тканях интерлейкина-1 и ряда других медиаторов воспаления - эйкозаноидов), а также с помощью сывороточных белков (церулоплазмина, С-реактивного белка, гаптоглобина, амилоида А и т. д.), которые служат тиоловыми антиоксидантами.

Саногенетическим механизмом защиты от свободнорадикального окисления является не только выработка клеткой множества антиоксидантов, но и поглощение их извне. Саногенетические программы синтеза клеточных антиоксидантов зависят от экспрессии генов, отвечающих за синтез белков-протекторов (белки - глобулины острой фазы) и от достаточного и своевременного поступления в клетку субстратов и незаменимых компонентов для этого синтеза. Кроме того, избыток активных кислородсодержащих радикалов (АКР) может секвестрироваться в пероксисомах.

При повреждении внутриклеточных мембран может развиться такая саногенетическая реакция, как лизосомальная аутофагия. Но наряду с этим наблюдается резкая активация внутриклеточных буферных систем для инактивации чрезмерной гидролитической активности лизосомальных энзимов. Важную роль в ликвидации патогенного агента и защите от его повреждающего действия на мембраны и ферменты клетки играют энзимы микросом эндоплазматической сети, обеспечивающие физико-химическую трансформацию патогенных факторов путем их окисления, восстановления, деметилирования и т. д. Но в определенных условиях такие ферменты, как оксигеназы со смешанной функцией - ОСФ-цитохром (концом ферментативной цепочки является цитохром 450), могут сами стать причиной повреждения клетки, образуя активные продукты, разрушающие жизненно важные клеточные структуры (ДНК, РНК, белки, кофакторы). Они также могут генерировать образование супероксидных радикалов кислорода и перекиси водорода, которые вызывают острое токсическое повреждение клетки.

А.С. Медведев
Похожие статьи
показать еще
 
Реабилитация и адаптация