Клеточная функциональная система. Повреждение клеточной функциональной системы

21 Мая в 15:17 1860 0


Если адаптационные возможности клетки недостаточны (истощение резервов) или компенсаторно-приспособительные программы несовершенны, может возникнуть повреждение клетки. Как совокупность механизмов реализации цепи последовательных повреждений, возникающих при действии этиологического фактора, повреждение клетки можно разделить на несколько периодов.

Первый период, называемый паранекрозом (предповреждением), представляет собой обратимую стадию патогенеза, который характеризуется истощением функциональных резервов и резким снижением интенсивности КПР. Дальнейшее развертывание цепи повреждений приводит к развитию стадии некробиоза (гипоксического или свободнорадикального) - периода, предшествующего гибели клетки, с точкой необратимости процесса. Основными маркерами этой точки служат: неспособность клетки к самостоятельной энергопродукции и эндогенный детергентный эффект (омыление непереработанных жирных кислот).

В результате дальнейшего развития цепи повреждений наступает некроз - посмертное необратимое полное разрушение клетки.

Основные звенья цепи клеточных повреждений

1. При повреждении клетки создается цепь последствий первичной альтерации плазматической мембраны, которая включает в себя:
а) функциональную ущербность всех ионных насосов (натрий-калиевого, кальцевого и др.) и ионных каналов и вследствие этого утрату физиологических трансмембранных ионных градиентов;
б) набухание клеток и нарушение локальной (мембранной) микроциркуляции вследствие чрезмерного входного притока натрия и воды в клетку;
в) активацию мембранных фосфолипаз и клеточных протеиназ из-за избыточного входного притока в клетку кальция;
г) освобождение и активацию каскадного цикла арахидоновой кислоты с появлением вокруг клетки липидных медиаторов воспаления.

Маркером разрушения цитоплазматической мембраны служит появление в межклеточном пространстве АТФ и ДНК, которые являются мощными хемоаттрактантами, привлекающими фагоцитирующие лейкоциты. Другим маркером повреждения является упоминавшаяся выше арахидоновая кислота, каскадное окисление которой наступает в ответ на любое повреждение клеточной мембраны или на рецепцию самых разных регуляторов (гормонов, нейромедиаторов, иммуноглобулинов). При необратимом повреждении клеточной мембраны наблюдается ее разрыв и выход составных частей клетки в межклеточное пространство.

2. Вслед за повреждением клеточной мембраны может наступить повреждение:
а) цитоскелета, обеспечивающего форму и движение самой клетки (система микротрубочек, тонких актиновых и толстых миозиновых филаментов);
б) внутриклеточных мембран, обеспечивающих внутриклеточный транспорт, ферментативный синтез и организующих дезинтоксикационную систему клетки (система оксидаз со смешанной функцией);
в) пластинчатого комплекса Гольджи, центральной сортировочной, маркировочной и упаковочной станций всех маршрутов внутриклеточного транспорта белков;
г) лизосом, «мусорных корзин клетки», осуществляющих процессы ауто- и гетерофагии, осуществляющих процессы окисления перекиси водорода, жирных кислот, мочевой кислоты;
д) митохондрий - «энергетических станций», осуществляющих окислительное фосфорилирование, окисление жирных кислот и синтез стероидов.

Повреждение каждого из этих клеточных компонентов приводит к серьезным и необратимым последствиям для клетки. Так, например, Кристиан де Дюв назвал лизосомы «стартовыми площадками воспаления и мешками самоубийства». Повреждение митохондрий является решающим событием, которое приводит к тотальному нарушению всей жизни клетки и гибели ее от гипоксии.



Всю совокупность клеточных повреждений можно свести к двум патологическим явлениям, которые и приводят клетку к неизбежной гибели. Это гипоксическое и свободнорадикальное повреждение клетки.

Основные звенья повреждающего действия гипоксии:
а) накопление недоокисленного лактата вследствие активации анаэробного гликолиза;
б) остановка анаэробного гликолиза вследствие инактивации фосфофруктокиназы (ФФК) недоокисленным лактатом и последующий за этим энергодефицит;
в) недостаточность К/Nа и Са/Мg-насосов и, как следствие, избыточный приток в клетку натрия, кальция и воды;
г) набухание клетки и повреждение ее мембраны с последующими феноменами разрушения внутриклеточных структур.
Основные звенья свободнорадикального повреждения:
а) перекисное окисление липидов плазматической и внутриклеточных мембран;
б) сшивка мембранных, внутриклеточных липидов и белков через сульфгидрильные группы с образованием белковых агрегатов;
в) инактивация и разрушение внутриклеточных ферментов и рецепторов;
г) повреждение ДНК, остановка репликации, мутагенез.

Указанные механизмы могут комбинироваться и взаимно дополнять друг друга, но в том или другом случае тот или иной механизм вначале может преобладать. Так, повреждение гепатоцитов четыреххлористым углеродом имеет преимущественно свободнорадикальный механизм, а их некроз при «шоковой печени» - гипоксический. На определенном этапе патогенеза указанные пути развития повреждения сливаются, так как нарастание гипоксии неизбежно приведет к активации свободнорадикального окисления и наоборот.

Рассматривая механизмы повреждения, патологи пришли к выводу о ключевой роли в этом процессе избытка внутриклеточного ионизированного кальция, особенно на более поздних стадиях, так как он индуцирует активацию фосфолипаз и запуск арахидонового каскада. Нарастание концентрации ионизированного кальция внутри клети вначале обусловлено нехваткой энергии для эффективной работы кальций-магниевого насоса, а в последующем - его прямым вхождением в клетку при повреждении ее наружной мембраны. Длительный избыток кальция в клетке ведет к прогрессирующему цитоплазматическому протеолизу и в конце концов к гибели клетки.

Важным вопросом при исследовании клеточного ответа на повреждение является определение грани между реактивным раздражением (стимуляцией) клетки и ее повреждением. В этих явлениях много общего, так как один процесс сменяет другой. Но все же качественная грань, отделяющая один процесс от другого, есть. При функционировании здоровых клеток воздействие внешнего фактора сопровождается кратковременным входом в клетку ионов кальция. Это необходимо для формирования ответа на раздражитель, и ионы кальция выступают здесь как мощный модулятор клеточных функций. Согласно современным патохимическим данным, важное отличие между ответом клетки на раздражение и ее повреждением заключается в том, что при реактивном раздражении стабилизация уровня кальция возможна, а при повреждении мощность стабилизирующих механизмов недостаточна и концентрация внутриклеточного кальция растет.

А.С. Медведев
Похожие статьи
показать еще
 
Реабилитация и адаптация