Транквилизаторы. Фармакокинетика

04 Мая в 15:57 2256 0


Бензодиазепины являются липофильными соединениями, легко и практически полностью всасываются, главным образом из двенадцатиперстной кишки. Быстрее всего всасывается и оказывает более выраженное психотропное действие хорошо растворимый в липидах диазепам, наиболее медленно — хуже растворимый в липидах оксазепам.

Время достижения находится в пределах 1—4 ч. При в/м введении бензодиазепины, за исключением мидазолама и лоразепама, всасываются медленнее, чем при приеме внутрь, и не создают высоких концентраций в крови. Благодаря липофильности часть ЛС депонируется в жировой ткани. Бензодиазепины хорошо проникают через ГЭБ. Связывание с белками плазмы бензодиазепинов и их метаболитов коррелирует с растворимостью ЛС в жирах и составляет от 70 до 99%. Объем распределения бензодиазепинов довольно высок. Бензодиазепины проникают через плацентарный барьер и могут секретироваться с грудным молоком.

Большинство бензодиазепинов подвергаются биотрансформации (микросомальному окислению и конъюгации) в печени, при этом могут образовываться активные метаболиты. Метаболиты некоторых ЛС (например, метаболит диазепама и хлордиазепоксида — N-дезметилдиазепам, или нордиазепам) обладают выраженным и длительным анксиолитическим действием.

Бензодиазепины имеют разную скорость элиминации, и по длительности действия их делят на три группы.

Классификация бензодиазепинов по длительности действия

Группы

Т1/2, ч

ЛС

ЛС длительного действия

Более 24

Фенозепам, диазепам, хлордиазепоксид, медазепам

ЛС средней продолжительности действия

6—12

Оксазепам, алпразолам, лоразепам

ЛС короткого действия

Менее 6

Мидазолам, триазолам

Наименьшую продолжительность действия имеет мидазолам, Т1/2 которого составляет 1,5—3 ч.

Выводятся метаболиты в основном через почки, меньше через кишечник и лишь небольшое количество ЛС экскретируется в неизмененном виде.

При многократном использовании возможна кумуляция ЛС (например, диазепам, хлордиазепоксид), образующих в организме в процессе биотрансформации активные метаболиты, которые длительно циркулируют в крови. Бензодиазепины, не образующие в организме активных метаболитов (например, оксазепам, мидазолам, триазолам), быстро превращаются в водорастворимые соединения и выводятся из организма, действуют коротко и легче переносятся пациентами.

Некоторые фармакокинетические параметры бензодиазепинов

ЛС

Биодоступность,

%

Cmax, ч

Связывание с белками плазмы, %

Т1/2, ч

Основной путь эли­минации

Диазепам

75

1—1,5

90—95

48 (до 100)

Почечный

Феназепам

90


90

10—18 (до 100)

Почечный

Хлордиазепоксид

95

1 —8

96

5—30 (до 100)

Почечный

Медазепам

50—75

1—2

99

20—176

Почечный

Оксазепам

1,5—3

90—97

5—11

Почечный

Алпразолам

95

1—2

80—85

10—15

Почечный

Лоразепам

90

2

85

10—20

Почечный

Мидазолам

50—70

0,5

95—98

1,5—3

Почечный

Триазолам

2

80—90

2—5

Почечный

Токсическое действие бензодиазепинов усиливается с возрастом, при заболеваниях печени, при одновременном применении алкоголя и других средств, угнетающих ЦНС.

Место в терапии

Транквилизаторы наиболее часто используются в стоматологической практике для снятия психоэмоционального напряжения, страха, тревоги, возбуждения, повышенной раздражительности:
  • в качестве премедикации, особенно у пациентов с высоким уровнем тревожности;
  • в комплексной терапии хронических заболеваний челюстно-лицевой области, сопровождающихся невротическими расстройствами;
  • в комплексной терапии хронических заболеваний челюстно-лицевой области, сопровождающихся болевым синдромом (стомалгии, глоссалгии, невралгии).
При выборе транквилизатора следует учитывать особенности фармакодинамики и фармакокинетики отдельных ЛС. Анксиолитический эффект (снятие страха, волнения, напряжения) выражен у феназепама, диазепама, мидазолама, лоразепама и хлордиазепоксида.

Для премедикации перед стоматологическими манипуляциями могут использоваться диазепам, феназепам, нитразепам и мидазолам. Положительным является наличие у этих ЛС миорелаксантного эффекта, что уменьшает возможность активных двигательных реакций во время проведения лечения. Наиболее широкое применение находят диазепам и мидозалам.



Диазепам — один из наиболее активных транквилизаторов. Он хорошо всасывается при приеме внутрь, действует длительно. Оказывает анксиолитический, седативный, миорелаксантный, противосудорожный и умеренный снотворный эффект. Уменьшает чувство тревоги, страха, напряжения, усиливает действие общих анестетиков и болеутоляющих средств, стабилизирует вегетативные функции, что позволяет использовать его в анестезиологической практике.

Мидазолам — первый водорастворимый бензодиазепиновый транквилизатор — отличается от других ЛС этой группы не только более высокой активностью, быстрым наступлением эффекта, но и кратковременным действием, что позволяет управлять глубиной эффекта. Мидазолам считается средством выбора для снятия страха, волнения, напряжения перед амбулаторными стоматологическими вмешательствами.

Кроме того, транквилизаторы используются:
  • в комплексной терапии заболеваний челюстно-лицевой области, сопровождающихся напряжением жевательных мышц (бруксизм, заболевания височно-нижнечелюстного сустава), особенно средства с выраженным седативным и миорелаксантным эффектом (диазепам, феназепам и мидазолам);
  • для снятия эпилептического статуса, особенно диазепам, при в/в введении которого противосудорожный эффект развивается быстро (в течение 5—10 мин) и сохраняется около 2 ч.
Наличие у транквилизаторов седативного эффекта не только устраняет чрезмерное возбуждение и двигательную активность, но и снижает концентрацию внимания и скорость рефлекторного ответа, вызывает появление сонливости, усиливает действие средств, угнетающих ЦНС, и алкоголя, что необходимо принимать во внимание при их использовании на амбулаторном приеме.

Переносимость и побочные эффекты

Переносятся транквилизаторы обычно хорошо. Из побочных эффектов могут наблюдаться нарушения со стороны различных органов.
  • Со стороны ЦНС: сонливость, головная боль, головокружение, замедление двигательных реакций, диплопия, ослабление концентрации внимания, нарушение памяти, кратковременные периоды антероградной амнезии.
  • Со стороны ЖКТ: тошнота, диспептические явления, атония кишечника.
  • Дисменорея, снижение либидо.
  • Аллергические реакции.
  • При инъекционном введении: боль, отек и воспаление в месте введения ЛС.
При длительном применении отмечается привыкание, возможно развитие лекарственной зависимости (психической и физической), что ограничивает возможность их применения в стоматологии.

У некоторых пациентов могут наблюдаться парадоксальные реакции: агрессивность, ажитация, нарушение сна.

Большинство серьезных побочных эффектов транквилизаторов связано с нарушением правил введения и передозировкой ЛС, а также недооценкой противопоказаний для их применения.

При передозировке бензодиазепинов развивается заторможенность, мышечная слабость, вялость, амнезия и глубокий сон, иногда до 2 суток. Редко — дизартрия, ригидность или клонические подергивания конечностей, в очень высоких дозах — угнетение дыхания и сердечной деятельности, апноэ, арефлексия, кома. Специфическим антагонистом бензодиазепиновых транквилизаторов является флумазенил (анексат), который блокирует бензодиазепиновые рецепторы и ослабляет центральные эффекты бензодиазепинов.

Противопоказания и предостережения

Транквилизаторы противопоказаны при:
  • гиперчувствительности;
  • органических поражениях мозга, миастении;
  • порфирии;
  • декомпенсированной легочной недостаточности;
  • тяжелых нарушениях функции печени и почек;
  • злоупотреблении алкоголем;
  • беременности (I триместр);
  • кормлении грудью.
Транквилизаторы следует с осторожностью назначать пожилым и ослабленным пациентам, при сердечной, почечной и печеночной недостаточности.

В период лечения следует воздержаться от управления транспортными средствами, выполнения работы, требующей повышенного внимания, быстроты психомоторных реакций, не принимать алкоголь.

Взаимодействие

Бензодиазепины повышают активность ЛС, угнетающих ЦНС (нейролептики, барбитураты, наркотические анальгетики, общие анестетики, противосудорожные, антигистаминные средства), антигипертензивных ЛС, снижают толерантность к алкоголю.
Ингибиторы МАО, аналептики, психостимуляторы снижают терапевтическую активность бензодиазепинов.

Циметидин и омепразол из-за конкурентной блокады ферментов печени могут повышать содержание в крови диазепама, алпразолама, триазолама, но не влияют на метаболизм оксазепама и лоразепама.

Эуфиллин и теофиллин уменьшают эффективность бензодиазепиновых производных.

Рифампицин увеличивает, а изониазид снижает общий клиренс производных бензодиазепина.

Этанол, изониазид, эритромицин, эстрогеносодержащие пероральные контрацептивные средства и фенитоин слабо ингибируют метаболизм бензодиазепинов.

Спиронолактон и фенобарбитал могут стимулировать метаболизм бензодиазепинов, антациды — снижают скорость, но не степень абсорбции диазепама и хлордиазепоксида.

Бензодиазепины могут снижать анальгетический эффект рефлексотерапии.

Примеры ТН транквилизаторов, зарегистрированных в РФ

МНН

Синонимы

Бенактизин

Амизил

Гидроксизин

Атаракс

Диазепам

Валиум Рош, Реланиум, Седуксен, Сибазон

Медазепам

Мезепам, Рудотель

Мидазолам

Дормикум

Нитразепам

Нитросан, Радедорм 5, Эуноктин

Оксазепам

Нозепам, Тазепам

Хлордиазепоксид

Хлозепид, Элениум

Нет

Мебикар

Нет

Феназепам


Г.М. Барер, Е.В. Зорян

Похожие статьи
  • 12.05.2014 14697 2
    Антибиотики в стоматологии

    Цель рациональной антибактериальной химиотерапии — выбор наиболее активного при данной патологии ЛС и его дозы, позволяющей создать в тканях необходимую для подавления роста патогенной микрофлоры концентрацию в течение всего проводимого курса лечения. Способ введения антимикробного ЛС и длительность...

    Лекарства в стоматологии
  • 01.03.2012 13336 41
    Сульфаниламидные препараты

    Сульфаниламиды являются бактериостатическими препаратами широкого спектра действия, конкурентными антагонистами параминобензойной кислоты (ПАБК) , которая необходима большинству микроорганизмов для..

    Лекарства в стоматологии
  • 01.03.2012 10858 5
    Противогрибковые препараты

    В стоматологии наибольшее значение имеют препараты, подавляющие рост грибов Candida. Для лечения кандидозных поражений слизистой оболочки полости рта системно могут использоваться полиеновые антибиотики..

    Лекарства в стоматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология