Синтетические химиотерапевтические средства

15 Мая в 14:44 3111 0


Синтетические химиотерапевтические средства применяют внутрь и местно в комплексной терапии гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области (остеомиелит, периостит, пародонтит, флегмона, абсцесс и др.), а также для лечения послеоперационных осложнений.

Наиболее широко используются ЛС из групп нитроимидазолов и фторхинолонов, реже используются сульфаниламидные средства. Метронидазол и его сочетания с хлоргексидином (метрогил-дента) используются местно при гингивите и пародонтите.

Кроме того, в качестве местной терапии применяются производное хиноксалина гидроксиметилхиноксилиндиоксид (диоксидин) и его комбинация с местным анестетиком тримекаином и стимулятором регенерации диоксометилтетрагидропиримидином (метилурацилом). Эта мазь для наружного применения обеспечивает оптимальные условия для заживления ран, оказывает гемостатическое, местноанестезирующее, противовоспалительное действие. В присутствии гноя и некротических масс противомикробный эффект данного ЛС не снижается. Водорастворимая основа мази (полиэтиленоксиды) усиливает и удлиняет противомикробный эффект диоксидина.

Сульфаниламиды и ко-тримоксазол

Указатель описаний ЛС

Ко-тримоксазол
Сульфадиметоксин
Сульфамонометоксин


Сульфаниламиды — первые синтетические противомикробные средства широкого спектра действия. По химической структуре они являются производными амида сульфаниловой кислоты. За последние годы эффективность этих ЛС при многих инфекциях снизилась, они стали вытесняться высокоактивными антибиотиками и производными фторхинолона. Для повышения антимикробной активности, расширения спектра действия и снижения частоты возникновения резистентных штаммов микроорганизмов создаются комбинированные средства сульфаниламидов с диаминопиримидинами, одним их которых является ко-тримоксазол.

В стоматологии применяют в основном длительно действующие (сульфаметоксипиридазин, сульфадиметоксин, сульфамонометоксин) и комбинированные (ко-тримоксазол) сульфаниламидные средства системного действия.

Сульфаниламиды имеют широкий спектр противомикробного действия. Они действуют на грамположительные и грамотрицательные бактерии, хламидии, некоторых простейших (возбудителей малярии и токсоплазмоза), актиномицеты. Включение триметаприма расширяет спектр антимикробного действия, к ЛС становятся чувствительными пневмоцисты, легионеллы, гемофильные палочки.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Сульфаниламиды являются конкурентными антагонистами ПАБК, которая необходима микроорганизмам для синтеза дигидрофолиевой кислоты, и конкурентно угнетают дигидроптероатсинтетазу — фермент, катализирующий этот процесс. В результате снижается образование тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, и нарушается синтез нуклеиновых кислот, обеспечивающих рост и размножение микроорганизмов, развивается бактериостатический эффект. Клетки макроорганизма не синтезируют дигидрофолиевую кислоту, чем объясняется избирательность действия сульфаниламидов на микроорганизмы. В организм человека фолиевая кислота поступает с пищей и восстанавливается в печени в дигидрофолиевую кислоту. В присутствии гноя, крови, продуктов распада тканей, а также некоторых ЛС (например, прокаина), в результате биотрансформации которых образуется ПАБК, активность сульфаниламидов значительно снижается.

Включение в состав сульфаниламидных средств триметоприма, угнетающего редуктазу дигидрофолиевой кислоты и блокирующего ее переход в тетрагидрофолиевую кислоту, повышает их активность.

При длительном применении сульфаниламидов к ним может развиваться устойчивость микроорганизмов. Возможно развитие перекрестной устойчивости ко всем сульфаниламидным средствам.

Фармакокинетика

Сульфаниламиды системного действия при приеме внутрь быстро и хорошо всасываются. (биодоступность составляет 70—100%), имеют большой объем распределения, проходят через гистогематические барьеры (ГЭБ, плаценту) и хорошо проникают в ткани и биологические жидкости, создавая в них концентрации, близкие к сывороточным или превышающие их. Cmax создается в крови через 2— 4 ч. Различные ЛС имеют неодинаковую степень связывания с белками плазмы крови (от 12 до 90% и более).

Основной путь биотрансформации сульфаниламидов — ацетилирование в печени с образованием метаболитов неактивных и плохо растворимых в кислой среде, что может стать причиной образования кристаллов в почках. Сульфаниламиды в слизистой оболочке ЖКТ, печени и почках могут частично подвергаться ацетилированию и кристаллизации в кислой среде, в связи с чем запивать их рекомендуется щелочным питьем. Меньше других ацетилируются сульфакарбамид, сульфаэтидол и сульфацетамид. Другой путь биотрансформации — соединение с глюкуроновой кислотой и образование хорошо растворимых глюкуронидов. В раннем возрасте функциональная незрелость катализатора глюкуронидации глюкуронилтрансферазы может приводить к накоплению сульфаниламида в крови.



Скорость экскреции отдельных ЛС и длительность их циркуляции в крови неодинаковы и определяются величиной реабсорбции в почечных канальцах. По скорости элиминации из организма сульфаниламиды, хорошо всасывающиеся в ЖКТ, делят на четыре группы:
  • сульфаниламиды короткого действия (не подвергаются обратному всасыванию, Т1/2 менее 10 ч; частота их приема — 4—6 раз в сутки);
  • сульфаниламиды средней продолжительности действия (подвергаются обратному всасыванию примерно на 50%, Т1/2 менее 12—24 ч; частота их приема — 2 раза в сутки);
  • сульфаниламиды длительного действия (реабсорбируются на 90% и более, Т1/2 24—48 ч; частота их приема — 1 раз (иногда 2 раза) в сутки;
  • сульфаниламиды сверхдлительного действия (хорошо реабсорбируются, Т1/2— 65—120 и более часов; частота их приема — 1 раз в сутки или 1 раз в неделю).
Сульфаниламиды системного действия и их метаболиты выделяются в основном почками за счет клубочковой фильтрации, частично с желчью и фекалиями, небольшое количество — потовыми, слюнными железами и другими путями. Экскреция сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия осуществляется в основном печенью и в меньшей степени — почками. Плохо растворимые ЛС выводятся в основном с фекалиями.

Место в терапии

Сульфаниламидные средства применяются при лечении острых гнойно-воспалительных процессов челюстно-лицевой области и для профилактики инфекционных послеоперационных осложнений.

Переносимость и побочные эффекты

  • Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диарея, боли в животе, псевдомембранозный колит.
  • Со стороны полости рта: стоматит, глоссит.
  • Реакции гиперчувствительности: кожные сыпи, зуд, крапивница, редко — буллезная эритема (синдром Стивенса—Джонсона) и токсический эпидермальный некролизис.
  • Фотосенсибилизация.
  • Гематологические реакции: нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, агранулоцитоз, анемия.
  • Артралгия, миалгия.
  • Желтуха, гепатонекроз.
  • Со стороны ЦНС: головная боль, головокружения, вялость, депрессия, эйфория, парестезии, гиперестезии, невриты, судороги, атаксия.
  • Со стороны почек: кристаллурия, гематурия, интерстициальный нефрит, некроз канальцев.

Противопоказания

  • Гиперчувствительность.
  • Болезни кроветворной системы.
  • Нарушения функции почек и печени.
  • Заболевания щитовидной железы.
  • Беременность.
  • Кормление грудью.
  • Ранний детский возраст.
  • Порфирия.

Предостережения

Сульфаниламиды проходят через плацентарный барьер, не рекомендуется их применение в период беременности и во время родов.

Сульфаниламиды хорошо проникают в грудное молоко, и при их применении грудное вскармливание следует прекратить.

Сульфаниламиды противопоказаны детям до 3 месяцев и с осторожностью назначаются в раннем детском возрасте, когда ферментные системы печени еще не полностью сформированы.

Нарушение функции печени влияет на метаболизм, а нарушение функции почек замедляет выведение сульфаниламидов и их метаболитов, что повышает риск развития побочных эффектов. Возможны перекрестные аллергические реакции в пределах данной группы лекарств и средств, близких по химической структуре (прокаин, фуросемид, производные сульфанилмочевины и др.). У детей первого года жизни и пациентов с врожденными энзимопатиями (глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы) возможно возникновение метгемоглобинемии. При декомпенсации сердечной деятельности следует с осторожностью назначать сульфаниламиды, т.к. из-за застойных явлений при этой патологии нарушается их метаболизм и экскреция.

Взаимодействие

Одновременное применение с прокаином, бензокаином, фолиевой кислотой снижает антимикробное действие сульфаниламидов. Сульфаниламиды снижают активность бактерицидных антибиотиков, действующих на микроорганизмы в период деления (пенициллины, цефалоспорины). Лекарства, обладающие высоким сродством с белками плазмы крови (фенилбутазон, салицилаты, индометацин и др.), могут вытеснять сульфаниламиды из связи с белками, повышая их концентрацию в крови.

Сульфаниламиды могут вытеснять из связи с белками ряд ЛС: непрямые антикоагулянты (неодикумарин и др.), противосудорожные средства (дифенин), пероральные противодиабетические средства и метотрексат, усиливая их эффект и токсичность. Сульфаниламиды снижают активность эстрогеносодержащих контрацептивов и увеличивают частоту маточных кровотечений. Высокие дозы аскорбиновой кислоты и гексаметилентетрамина повышают риск кристаллообразования при использовании сульфаниламидов. При сочетании с хлорамфениколом и мерказолилом увеличивается гематоксичность сульфаниламидов.

Г.М. Барер, Е.В. Зорян

Похожие статьи
  • 12.05.2014 14632 2
    Антибиотики в стоматологии

    Цель рациональной антибактериальной химиотерапии — выбор наиболее активного при данной патологии ЛС и его дозы, позволяющей создать в тканях необходимую для подавления роста патогенной микрофлоры концентрацию в течение всего проводимого курса лечения. Способ введения антимикробного ЛС и длительность...

    Лекарства в стоматологии
  • 01.03.2012 13199 41
    Сульфаниламидные препараты

    Сульфаниламиды являются бактериостатическими препаратами широкого спектра действия, конкурентными антагонистами параминобензойной кислоты (ПАБК) , которая необходима большинству микроорганизмов для..

    Лекарства в стоматологии
  • 01.03.2012 10768 5
    Противогрибковые препараты

    В стоматологии наибольшее значение имеют препараты, подавляющие рост грибов Candida. Для лечения кандидозных поражений слизистой оболочки полости рта системно могут использоваться полиеновые антибиотики..

    Лекарства в стоматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология