Местные анестетики. Группы

02 Мая в 22:50 7270 0


По длительности действия местные анестетики делят на три группы.

Местные анестетики, как правило, содержат третичный атом азота, который в зависимости от логарифма константы диссоциации (рК) ЛС и водородного показателя (рН) раствора анестетика и межтканевой жидкости может существовать либо как неизмененный третичный амин, обеспечивая диффузию через мембрану нервного волокна липофильной формы местного анестетика-основания, либо как положительно заряженный катион аммония, необходимый для связывания катионной формы анестетика с рецептором в ионном канале.

Таблица1 . Классификация местных анестетиков по длительности действия

Классификация местных анестетиков по длительности действия

Местные анестетики являются слабыми основаниями, плохо растворимыми в воде, используются в виде водорастворимых солей, которые удобны для применения и легко диффундируют в водной среде межклеточного пространства. Для проявления местноанестезирующего действия в тканях на месте введения должен произойти гидролиз соли с образованием анестетика-основания, хорошо растворимого в липидах и легко проникающего через мембрану нервных окончаний и волокон, основу которой составляют липопротеиды. Транспорт ЛС через мембрану осуществляется путем простой диффузии, и при прочих равных условиях анестетик тем быстрее и сильнее действует, чем выше концентрация анестетика-основания на наружной стороне мембраны нервного волокна, которая зависит от рК ЛС и рН тканей.

рК основных местных анестетиков (артикаин, лидокаин, мепивакаин) лежит в пределах 7,7—7,8, и в слабощелочной среде интактных тканей (физиологическое значение рН экстрацеллюлярной жидкости — 7,4) гидролиз их идет хорошо, эффект наступает быстро (через 1—5 мин в зависимости от метода анестезии).

Повышение рК анестетика затрудняет гидролиз соли, меньше образуется на наружной мембране нервного волокна анестетика-основания, который необходим для трансмембранного переноса ЛС через мембрану нервного волокна в аксоплазму нервной клетки, что затрудняет диффузию, снижает местноанестезирующий эффект и замедляет его развитие. Поэтому действие прокаина, имеющего pK 8,9—9,1, развивается медленно (через 10—18 мин), и по активности он уступает всем остальным анестетикам.

Таблица 2. Фармакокинетика наиболее часто применяемых местных анестетиков

Фармакокинетика наиболее часто применяемых местных анестетиков

В условиях воспаления, когда в тканях развивается ацидоз, рН снижается, гидролиз соли местного анестетика затрудняется и его местноанестезирующая активность падает. Причем чем выше рК местного анестетика, тем больше он теряет свою активность при воспалении, поэтому наименее активен в этих условиях прокаин, имеющий рК 8,9, гидролиз которого затруднен даже при физиологических значениях рН. Проблема обезболивания воспаленных тканей наиболее остро стоит в эндодонтии.

Диффузия местного анестетика в мембрану нервного волокна осуществляется до тех пор, пока его концентрация вне нерва будет выше, чем на внутренней стороне мембраны. Внутри клетки, где рН ниже, чем на наружной стороне мембраны, местный анестетик переходит в катионную форму, которая и взаимодействует с рецепторами на внутренней стороне мембраны, вызывая конформационные изменения и снижая ее проницаемость для ионов; проведение болевых импульсов с места введения ЛС в ЦНС нарушается.

Таким образом, при прочих равных условиях местный анестетик тем более эффективен, чем ближе значения рК анестетика и рН тканей.

Пассивный транспорт анестетика-основания в клетку осуществляется по градиенту концентрации со скоростью прямо пропорциональной растворимости ЛС в жирах. Высокая жирорастворимость облегчает диффузию анестетика через мембрану нервного волокна, ускоряя и усиливая его действие, но при этом ЛС лучше всасывается в кровь через стенку капилляра, что увеличивает его системное действие и токсичность.

Однако и при одинаковой липидорастворимости местные анестетики могут различаться по силе и продолжительности действия, что обусловлено особенностями химической структуры, определяющими неодинаковое сродство ЛС к рецептору. Для проявления местноанестезирующего действия и системной токсичности ЛС большое значение имеет способность средства связываться с белками-рецепторами мембраны нервного волокна и плазмы крови. Высокий показатель связывания с белками соответствует высокой степени связывания с белком-рецептором, что увеличивает активность и длительность действия ЛС, связывание его с белками плазмы крови, препятствует поступлению ЛС в ткани, снижая системную токсичность.



Таким образом, при выборе местных анестетиков следует учитывать их химическую структуру, физико-химические свойства и особенности фармакокинетики ЛС, от которых зависят активность, скорость наступления и длительность действия, токсичность.

Хорошо растворимые в жирах анестетики (лидокаин и бупивакаин) лучше проникают через тканевые мембраны и создают более высокие концентрации в крови и тканях. Артикаин, значительно менее липофильный, плохо всасывается в кровь и хорошо связывается с белками плазмы, плохо проникает через тканевые мембраны, что обусловливает его низкую токсичность и дает возможность использовать в более высокой концентрации (4% раствор) для всех видов инъекционного обезболивания при стоматологических вмешательствах.

Уровень ЛС в крови определяется также скоростью метаболизма, клиренсом и T1/2. Метаболизм местных анестетиков зависит от их химической структуры, продукты метаболизма могут обладать определенной степенью активности и токсичности.

Местные анестетики группы сложных эфиров быстро гидролизуются эстеразами плазмы крови, тканей и печени. При наличии в крови атипичной псевдохолинэстеразы не происходит гидролиза местных анестетиков группы сложных эфиров, действие их удлиняется, а концентрация в крови повышается, что увеличивает их потенциальную токсичность и должно учитываться при выборе ЛС для проведения анестезии. У детей активность ферментов ниже, чем у взрослых, это обстоятельство ограничивает использование у них анестетиков группы сложных эфиров.

Метаболизм амидных местных анестетиков происходит в основном в печени. Сначала происходит N-дезалкилирование их аминоокончаний. Образующийся при этом вторичный амин большинства амидов подвергается гидролизу, но могут происходить конъюгация, гидроксилирование или дальнейшее их дезалкилирование. Как и все анестетики группы амидов, артикаин метаболизируется в печени путем гидролиза, однако же он имеет эфирную группу, и дополнительно инактивируется в тканях и крови неспецифическими эстеразами. Гидролиз карбоксигруппы артикаина происходит быстро, образующаяся при этом артикаиновая кислота является неактивным водорастворимым метаболитом, выделяющимся в основном почками (около 60%). Некоторые метаболиты (например, метаболиты лидокаина) могут быть фармакологически активными или токсичными.

Т1/2 амидных местных анестетиков колеблется от 20 (у артикаина) до 163 мин (у бупивакаина). На скорость биотрансформации этих ЛС, клиренс и объем распределения оказывает влияние состояние функции печени и печеночного кровотока, что следует учитывать у пациентов со значительным нарушением функции печени и сердечно-сосудистой системы. У новорожденных клиренс местных анестетиков снижен, а значение Т1/2 увеличено. Главным органом выделения местных анестетиков и их метаболитов являются почки. Почечный клиренс зависит от связи ЛС с белками плазмы и рН мочи. Местные анестетики группы сложных эфиров почти полностью гидролизуются в плазме крови. Частично прокаин в печени может переходить в ацетилпрокаин, который в дальнейшем претерпевает гидролиз. В неизмененном виде эти местные анестетики определяются в незначительном количестве в моче. Так, с мочой выводится в неизмененном виде только 2% введенного прокаина.

Процесс биотрансформации амидных анестетиков в печени более сложен, и содержание неизмененного ЛС в моче может быть выше (до 10% у лидокаина и до 16% у бупивакаина). Эти особенности экскреции местных анестетиков следует учитывать у пациентов со значительными нарушениями функции почек.

Фармакокинетика местных анестетиков зависит от пути введения ЛС, возраста и соматического состояния пациента. Она может значительно меняться при нарушении функции печени и почек, под влиянием факторов, изменяющих рН мочи и почечный кровоток.

Анализ особенностей фармакокинетики местных анестетиков свидетельствует, что ЛС выбора для обезболивания в стоматологической практике являются местные анестетики группы амидов, которые действуют более длительно, лучше диффундируют в ткани, стойки при хранении и стерилизации. В настоящее время наиболее широко используются в стоматологической анестезиологии лидокаин, мепивакаин и артикаин, обеспечивающие быстрое начало анестезии, достаточную глубину и длительность обезболивания.

Г.М. Барер, Е.В. Зорян

Похожие статьи
  • 12.05.2014 14683 2
    Антибиотики в стоматологии

    Цель рациональной антибактериальной химиотерапии — выбор наиболее активного при данной патологии ЛС и его дозы, позволяющей создать в тканях необходимую для подавления роста патогенной микрофлоры концентрацию в течение всего проводимого курса лечения. Способ введения антимикробного ЛС и длительность...

    Лекарства в стоматологии
  • 01.03.2012 13304 41
    Сульфаниламидные препараты

    Сульфаниламиды являются бактериостатическими препаратами широкого спектра действия, конкурентными антагонистами параминобензойной кислоты (ПАБК) , которая необходима большинству микроорганизмов для..

    Лекарства в стоматологии
  • 01.03.2012 10826 5
    Противогрибковые препараты

    В стоматологии наибольшее значение имеют препараты, подавляющие рост грибов Candida. Для лечения кандидозных поражений слизистой оболочки полости рта системно могут использоваться полиеновые антибиотики..

    Лекарства в стоматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология