Карбамазепин

27 Мая в 14:56 5484 0


Carbamazepine
Нормотимики, противоэпилептические средства

Форма выпуска

Сироп 100 мг/5 мл
Табл. 200 мг, 400 мг
Табл. пролонг. действ. 200 мг, 400 мг

Механизм действия

Механизм действия карбамазепина связан с блокадой натриевых каналов мембран гиперактивных нервных клеток, что приводит к стабилизации мембраны нейронов и, следовательно, препятствует развитию потенциала действия в ответ на нервный импульс. Блокада натриевых каналов пресинаптических мембран тормозит высвобождение медиаторов и угнетает синаптическое проведение нервных импульсов. Карбамазепин снижает влияние возбуждающих нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата) и повышает активность тормозных (ГАМКергических) процессов. Угнетает метаболизм дофамина и норэпинефрина, влияет на активность калиевых и кальциевых каналов.

Основные эффекты

■ Способен оказывать анальгезирующее действие у больных с невралгией.
■ При эссенциальной и вторичной невралгии тройничного нерва в большинстве случаев карбамазепин предупреждает развитие болевых приступов. Ослабление болей при невралгии тройничного нерва отмечается через 8—72 ч. Карбамазепин способен снижать чувство нейрогенной боли.
■ Оказывает также нормотимическое и антиманиакальное действие.

Начало противосудорожного эффекта варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 месяца вследствие аутоиндукции метаболизма). Антипсихотическое (антиманиакальное) действие развивается через 7—10 дней, что может быть обусловлено влиянием на метаболизм катехоламинов.

Фармакокинетика

Абсорбция медленная, но полная (прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания). После однократного приема обычной таблетки максимальная концентрация карбамазепина в плазме достигается через 12 ч. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания карбамазепина после применения его различных пероральных лекарственных форм (биодоступность при приеме таблеток ретард на 15% ниже, чем при приеме других лекарственных форм).

После однократного приема внутрь таблетки, содержащей 400 мг карбамазепина, среднее значение максимальной концентрации неизмененного активного вещества составляет около 4,5 мг/л (при приеме ретардной формы — на 25% ниже). Время достижения максимальной концентрации — 1,5 ч при приеме суспензии, 4—5 ч при приеме таблеток, а для пролонгированной лекарственной формы в виде капсул — 5—9 ч, для таблеток с замедленным высвобождением — от 3 до 12 ч. Ретардная форма позволяет снизить суточные колебания плазменного уровня, концентрации ЛС; при этом сколько-нибудь существенного снижения минимального значения равновесной концентрации не отмечается. Равновесные концентрации карбамазепина в плазме достигаются через 1—2 недели.

Скорость достижения зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукции и/или гетероиндукции ферментных систем печени и др., влияния на метаболизм одновременно применяемых ЛС), а также от состояния больного, дозы ЛС и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4до 12 мкг/мл (17—50 мкмоль/л). Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют около 30% от концентрации неизмененного ЛС.

Связь с белками плазмы у детей — 55—59%, у взрослых — 70—80%. Кажущийся объем распределения — 0,8—1,9 л/кг. В спинномозговой жидкости и слюне создаются концентрации пропорционально количеству не связанного с белками плазмы ЛС (20—30%). Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Концентрация в грудном молоке составляет 25—60% от таковой в плазме.

Метаболизируется карбамазепин монооксигеназной системой печени с образованием нескольких метаболитов, основными из которых являются: активный карбамазепин-10,11-эпок-сид и малоактивный 9-гидрокси-метил-10-кар-бамоилакридан. Главным изоферментом, обеспечивающим метаболизм карбамазепина, является цитохром CYP3A4. Карбамазепин способен индуцировать целый ряд изоформ цитохрома Р450: CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7, в т.ч. индуцирует и ферменты собственного метаболизма, ускоряя его (аутоиндукция).

Т1/2 после разового приема внутрь — 25—65 ч (в среднем около 36 ч), в процессе лечения период становится короче (12—29 ч) в зависимости от длительности пройденного курса терапии вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы ферментов печени. У пациентов, которые получают дополнительно другие противосудорожные ЛС, способные индуцировать ферменты монооксигеназной системы (фенитоин, фенобарбитал), Т1/2 карбамазепина сокращается в среднем до 9—10 ч.

После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% — с калом.
У детей вследствие более быстрой элиминации карбамазепина может потребоваться применение более высоких доз ЛС из расчета на 1 кг массы тела по сравнению со взрослыми.

Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста.

Показания

■ При болевом синдроме нейрогенного генеза: рассеянном склерозе, остром идиопатическом неврите (синдром Гийена—Барре), диабетической полиневропатии, фантомных болях, синдроме «усталых ног» (синдром Экбома), гемифациальном спазме, посттравматической невропатии и невралгии, постгерпетической невралгии.
■ Для профилактики мигрени.
■ При эпилепсии (исключая абсансы, миоклонические или вялые припадки).
■ При идиопатической невралгии тройничного нерва, невралгии тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и нетипичная), идиопатической невралгии языкоглоточного нерва.
■ При диабетической невропатии с болевым синдромом.

Способ применения и дозы

Карбамазепин принимают внутрь, вне зависимости от приема пищи, вместе с небольшим количеством жидкости.

Таблетки ретард (целую таблетку или половину) следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. У некоторых больных при использовании таблеток ретард может возникнуть необходимость в повышении дозы ЛС.

При невралгии тройничного нерва в первый день карбамазепин назначают в дозе 200— 400 мг/сут, постепенно увеличивают прием, но не более чем на 200 мг/сут, вплоть до прекращения болей (в среднем 400—800 мг/сут), а затем уменьшают до минимальной эффективной дозы. При болевом синдроме нейрогенного генеза начальная доза — 100 мг 2 р/сут в первый день, затем дозу увеличивают не более чем на 200 мг/сут, при необходимости повышая ее на 100 мг каждые 12 ч до ослабления болей. Поддерживающая доза — 200—1200 мг/сут в несколько приемов.

При лечении больных пожилого возраста и больных с повышенной чувствительностью начальная доза — 100 мг 2 р/сут. Детям — 10—20 мг/кг в сутки в несколько приемов.

Противопоказания

■ Гиперчувствительность к карбамазепину или сходным по химическому строению соединениям (например, трициклическим антидепрессантам).
■ Нарушения костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения).
■ Острая «перемежающаяся» порфирия (в т.ч. в анамнезе).
■ Атриовентрикулярная блокада.
■ Беременность (I триместр).
■ Одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы и препаратов лития.

Предостережения, контроль терапии

Перед назначением карбамазепина и в процессе лечения необходимо исследование функции печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени, а также у пациентов пожилого возраста. В случае усиления уже имеющихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени карбамазепин следует немедленно отменить.

Перед началом лечения необходимо также провести исследование картины крови (включая подсчет тромбоцитов, ретикулоцитов), концентрации железа в сыворотке крови, общего анализа мочи, концентрации мочевины в крови, электроэнцефалограммы, определение концентрации электролитов в сыворотке крови. Впоследствии эти показатели следует контролировать: в течение первого месяца лечения — еженедельно, затем — ежемесячно.

Карбамазепин должен быть немедленно отменен при появлении аллергических реакций.

Перед началом лечения рекомендуется провести офтальмологическое обследование, включая исследование глазного дна и измерение при необходимости внутриглазного давления. В случае назначения карбамазепина пациентам с повышенным внутриглазным давлением требуется постоянный контроль этого показателя.

Следует принимать во внимание возможность активации латентно протекающих психозов, а у пациентов пожилого возраста — возможность развития дезориентации или возбуждения при приеме ЛС.

Необходимо довести до сведения пациентов информацию о ранних признаках токсического действия карбамазепина, указывающие на вероятные гематологические нарушения, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени.

Пациента информируют о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боли в горле, сыпь, изъязвления слизистой оболочки полости рта, беспричинное возникновение «синяков», геморрагий в виде петехий или пурпуры.

В большинстве случаев преходящее или стойкое снижение числа тромбоцитов и/или лейкоцитов не является предвестником начала апластической анемии или агранулоцитоза.

Непрогрессирующая асимптоматическая лейкопения не требует отмены, однако при появлении прогрессирующей лейкопении или лейкопении, сопровождающейся клиническими симптомами инфекционного заболевания, лечение следует прекратить.

Рекомендуется отказаться от употребления этанола при прохождении курса терапии карбамазепином.

Ингибиторы моноаминоксидазы должны быть отменены как минимум за 2 недели или, если позволяет клиническая ситуация, даже за больший срок до начала лечения карбамазепином.

Карбамазепин в пролонгированной форме может приниматься однократно, на ночь.

Необходимость повышения дозы при переходе на таблетки ретард возникает крайне редко.

Известны сообщения о возникновении у женщин кровотечений в период между менструациями в случаях, когда одновременно применялись пероральные контрацептивы и карбамазепин. Карбамазепин может отрицательно повлиять на надежность контрацепции, поэтому женщинам репродуктивного возраста в период лечения следует применять альтернативные методы предохранения от беременности.


У женщин репродуктивного возраста карбамазепин должен по возможности применяться в виде монотерапии (используя минимально эффективную дозу), т.к. частота врожденных аномалий новорожденных, рожденных женщинами, которым проводилось комбинированное противоэпилептическое лечение, выше, чем у тех, кто получал каждое из этих ЛС в виде монотерапии.

При решении вопроса о назначении карбамазепина в период беременности (особенно в первые 3 месяца) необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможные ее осложнения. Известно, что дети, рождающиеся у страдающих эпилепсией матерей, предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития. Пациенткам должна предоставляться информация о повышении вероятности риска возникновения пороков развития и возможность пройти антенатальную диагностику.

С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин K.

Карбамазепин проникает в грудное молоко, следует сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии. Матери, принимающие карбамазепин, могут кормить своих детей грудью при условии, что за ребенком будет установлено наблюдение в отношении развития возможных побочных реакций (например, сонливости, аллергических кожных реакций).

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и/или занятии другими, потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Не следует применять карбамазепин для снятия обычных болей или в качестве профилактического средства в период ремиссии при невралгии тройничного нерва.

С осторожностью назначать:
■ при латентных психозах, неадекватной реакции на внешние стимулы, возбуждении;
■ при заболеваниях, характеризующихся судорогами смешанного характера;
■ при наличии в анамнезе заболеваний сердца, печени или почек;
■ при гематологических нарушениях;
■ при повышенном внутриглазном давлении;
■ при гиперплазии предстательной железы;
■ больным пожилого возраста;
■ пациентам, чья работа связана с эксплуатацией механизмов, вождением автотранспорта и т.п.

Побочные эффекты

Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозы карбамазепина. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки ЛС или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме. В таких случаях рекомендуется регулярное определение концентрации карбамазепина в плазме.

Со стороны нервной системы:
■ очень часто — головокружение, атаксия, сонливость, астения;
■ часто — головная боль, парез аккомодации; иногда наблюдаются аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор — asterixis, дистония, тики); нистагм;
■ редко — орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, нарушения речи (например, дизартрия), хореоатетоидные расстройства, периферический неврит, парестезии, миастения и симптомы пареза.

Со стороны психической сферы:
■ редко — галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, снижение аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, возбуждение, дезориентация;
■ очень редко — активация психоза.

Аллергические реакции:
■ часто — крапивница; иногда — эритродермия;
■ редко — волчаночноподобный синдром, зуд кожи; очень редко — мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса—Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фоточувствительность.

Со стороны системы крови:
■ очень часто — лейкопения; часто — тромбоцитопения, эозинофилия;
■ редко — лейкоцитоз, лимфоаденопатия, дефицит фолиевой кислоты;
■ очень редко — агранулоцитоз, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, острая «перемежающаяся» порфирия, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы:
■ очень часто — тошнота, рвота;
■ часто — сухость во рту;
■ иногда — диарея или запоры, боль в животе;
■ очень редко — глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны печени:
■ очень часто — повышение активности у-глутаминтрансферазы (вследствие индукции этого фермента в печени);
■ часто — повышение активности щелочной фосфатазы;
■ иногда — повышение активности печеночных трансаминаз;
■ редко — гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, желтуха;
■ очень редко — гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:
■ редко — нарушения внутрисердечной проводимости;
■ очень редко — брадикардия, аритмии, атрио-вентрикулярная блокада с обморочными состояниями, коллапс, усугубление или развитие хронической сердечной недостаточности, обострение ишемической болезни сердца (в т.ч. появление или учащение приступов стенокардии), тромбофлебит, тромбоэмболический синдром.

Со стороны дыхательной системы:
■ возможны диспноэ, пневмонии.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ:
■ часто — отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия (снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в редких случаях приводит к гипонатриемии разведения, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями);
■ очень редко — гиперпролактинемия (может сопровождаться галактореей и гинекомастией), снижение концентрации L-тироксина и повышение концентрации тиреотропного гормона (обычно не сопровождается клиническими проявлениями), нарушения кальциево-фосфорного обмена в костной ткани (снижение концентрации ионов кальция и 25-ОН-колекальциферола в плазме): остеомаляция, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия.

Со стороны мочеполовой системы:
■ очень редко — интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи, снижение потенции.

Со стороны опорно-двигательного аппарата:
■ очень редко — артралгия, миалгия или судороги.

Со стороны органов чувств:
■ очень редко — нарушения вкусовых ощущений, помутнение хрусталика, конъюнктивит, нарушения слуха, шум в ушах, изменения восприятия высоты звука.

Другие эффекты:
■ нарушения пигментации кожи;
■ пурпура;
■ акне;
■ повышенное потоотделение;
■ алопеция.

Передозировка

Симптомы
Со стороны нервной системы и органов чувств:
■ угнетение функций ЦНС;
■ дезориентация;
■ сонливость;
■ возбуждение;
■ галлюцинации;
■ обморочные состояния;
■ кома;
■ зрительные нарушения («туман» перед глазами);
■ дизартрия;
■ нистагм;
■ атаксия;
■ дискинезия;
■ гиперрефлексия (вначале);
■ гипорефлексия (позже);
■ судороги;
■ психомоторные расстройства;
■ миоклонус;
■ гипотермия;
■ мидриаз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:
■ тахикардия;
■ снижение АД, иногда повышение АД;
■ нарушения внутрижелудочковой проводимости с расширением комплекса QRS;
■ остановка сердца.

Со стороны дыхательной системы:
■ угнетение дыхания;
■ отек легких.

Со стороны пищеварительной системы:
■ тошнота и рвота;
■ задержка эвакуации пищи из желудка;
■ снижение моторики толстой кишки.

Со стороны мочевыделительной системы:
■ задержка мочи;
■ олигурия или анурия;
■ задержка жидкости;
■ гипонатриемия разведения.

Лабораторные показатели:
■ лейкоцитоз или лейкопения;
■ гипонатриемия;
■ метаболический ацидоз;
■ гипергликемия и глюкозурия;
■ повышение мышечной фракции креатинфосфаткиназы.

Лечение

Прежде всего промывание желудка, назначение активированного угля.

Далее — симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии. Необходимо мониторирование функций сердца, температуры тела, корнеальных рефлексов, функции почек и мочевого пузыря, коррекция электролитных расстройств. Для поддержания проходимости дыхательных путей — интубация трахеи, искусственное дыхание и/или применение кислорода.

При гипотензии или шоке: положение с опущенным головным концом, плазмозаменители, при неэффективности — в/в допамин или добутамин; при нарушениях ритма сердца — лечение подбирается индивидуально; при судорогах — введение противосудорожных средств (например, диазепама) с осторожностью из-за возможного увеличения угнетения дыхания.

При развитии гипонатриемии разведения (водной интоксикации) — ограничение введения жидкостей и медленная в/в инфузия 0,9% раствора натрия хлорида (может способствовать предотвращению развития отека мозга). Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Следует учитывать вероятное повторное усиление симптоматики передозировки на 2-й и 3-й дни после ее начала, что связано с медленным всасыванием карбамазепина.

Взаимодействие

Взаимодействие Карбамазепина

Синонимы

Актинервал (Аргентина), Апо-Карбамазепин (Канада), Ген-Карпаз (Канада), Загретол (Хорватия), Зептол (Индия), Карбадак (Индия), Карбамазепин-Акри (Россия), Карбамазепин-Тева (Израиль), Карбамазепин-Фармация-АД (Болгария), Карбамазепин (Дания), Карбамазепин Никомед (Норвегия), Карбамазепин Риво (Швейцария), Карбапин (Югославия), Карбасан (ретард) (Германия), Карбатол (Индия, Иордания), Мазепин (Югославия), Ново-Карбамаз (Канада), Стазепин (Польша), Сторилат (Кипр), Тегретол (Швейцария), Тимонил (Германия), Финлепсин (Германия), Финлепсин ретард (Германия), Эпиал (Македония)

Г.М. Барер, Е.В. Зорян
Похожие статьи
  • 12.05.2014 14668 2
    Антибиотики в стоматологии

    Цель рациональной антибактериальной химиотерапии — выбор наиболее активного при данной патологии ЛС и его дозы, позволяющей создать в тканях необходимую для подавления роста патогенной микрофлоры концентрацию в течение всего проводимого курса лечения. Способ введения антимикробного ЛС и длительность...

    Лекарства в стоматологии
  • 01.03.2012 13281 41
    Сульфаниламидные препараты

    Сульфаниламиды являются бактериостатическими препаратами широкого спектра действия, конкурентными антагонистами параминобензойной кислоты (ПАБК) , которая необходима большинству микроорганизмов для..

    Лекарства в стоматологии
  • 01.03.2012 10798 5
    Противогрибковые препараты

    В стоматологии наибольшее значение имеют препараты, подавляющие рост грибов Candida. Для лечения кандидозных поражений слизистой оболочки полости рта системно могут использоваться полиеновые антибиотики..

    Лекарства в стоматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология