Внутривенный иммуноглобулин. Клиническая эффективность и схема лечения

10 Июня в 18:41 1374 0


Схема применения препарата в настоящее время не стандартизована: обычно применяемая доза IVIg варьирует от 0.4 до 2 г/кг/день в течение 4-5 дней. Скорость введения раствора составляет вначале 0.5-1.0 мл/мин (10-20 капель), при отсутствии побочных эффектов в течение первых 15 мин. скорость увеличивают до 1.0-1.5 мл/мин, а затем до 2.0-2.5 мл/мин. При необходимости инфузии повторяют каждые 4 нед.

РА

Первое сообщение о благоприятном эффекте плацентарного гаммаглобулина при РА появилось еще в 1982 г. (J. Sany и соавт.), что стимулировало проведение небольших клинических испытаний IVIg при этом заболевании (J. Mitropoulou и соавт., 1982; H. Becker и соавт., 1987).

B. Tumiata и соавт. (1992) использовали IVIg для лечения 10 больных РА, не отвечающих на противовоспалительную терапию. В начале лечения применяли стандартную схему, а поддерживающая терапия заключалась в назначении IVIg по 0.4 г/кг/день 1 раз в месяц в течение 6 мес. Улучшение отмечено у 9 больных, у большинства — после 2-й инфузии. Однако после завершения лечения в течение нескольких недель развивалось обострение.

Констатирована хорошая переносимость лечения, побочные эффекты были минимальными и проявлялись тошнотой, рвотой, кожной сыпью, снижением АД во время инфузии. P. Spath и соавт. (1992) провели двойное слепое контролируемое исследование IVIg у 32 больных с ранним активным РА (длительность 6-36 мес.). Препарат или плацебо вводили по 0.5 г/кг/день 2 дня подряд с интервалом в 4 нед. до 6 мес. Отмечено, что непосредственно после введения препарата наблюдалось умеренное улучшение, но при длительном лечении достоверных различий с плацебо не было. Эти результаты существенно отличаются от тех, которые получены при позднем РА и в открытых испытаниях.

ЮХА

По данным E. D. Silverman и соавт. (1990), IVIg эффективно контролировал артрит и внесуставные проявления у 10 из II больных с системным вариантом ЮХА, позволил снизить дозу ГК. Кроме того, на фоне лечения отмечена положительная динамика лабораторных показателей (СОЭ, количество тромбоцитов, концентрация IgG и др.). При иммунологическом исследовании установлено, что лечение способствует нормализации синтеза ИЛ-2 и пролиферативного ответа лимфоцитов на митоген лаконоса (K. S. Barron и соавт., 1992). Многоцентровое исследование в рамках 1/11 фаз клинических испытаний IVIg у 25 больных с полиартикулярным вариантом ЮХА было проведено E. Gianini и соавт. (1994). Больные получали препарат в дозе 1.5-2.0 г/кг (максимально 100 г) 2 раза в месяц в течение 2 мес., а затем ежемесячно в течение 6 мес. Положительный клинический эффект отмечен у 75% больных, а переносимость лечения была очень хорошей.

A. M. Prieur и соавт. (1990) использовали IVIg (по 300-400 мг/кг/день 1 раз в неделю) для лечения 16 больных, у 13 из которых был системный, а у 3— полиартикулярный вариант ЮХА. По данным этих авторов, лечение в некоторых случаях приводило к очень быстрой положительной динамике клинических и особенно лабораторных проявлений болезни, позволило снизить дозу ГК. Однако у некоторых больных с непрерывнорецидивирующим течением клинический эффект был менее очевиден.

СКВ

В 1984 г. G. Gaedicke и соавт. впервые сообщили о купировании лихорадки, кожного васкулита и язв слизистой оболочки полости рта на фоне лечения IVIg у 2 детей с СКВ.

Проведено открытое испытание эффективности IVIg (вначале 2г/кг в течение 4-5 дней, затем по 0.4 г/кг 1 раз в месяц в течение 5 мес.) у 7 больных СКВ, рефракторных к глюкокортикоидной и цитотоксической терапии (K. Akashi и соавт., 1990). У 3 больных улучшилась функция почек, уменьшилась тромбоцитопения, отмечалась положительная динамика некоторых других клинических симптомов. У 1 пациента динамики не выявлено, а у 3 больных через 3 мес. лечения возникли серьезные осложнения: у 1 пациента с волчаночным нефритом развилась острая почечная недостаточность, у 1 — отмечены нарастание протеинурии и отрицательная динамика иммунологических показателей активности болезни, у 1 больного с кортикостероидрезистентной гемолитической анемией и гипокомплементемией развился диффузный пролиферативный гломерулонефрит.

C. Francioni и соавт. (1994) провели открытое испытание IVIg у II больных СКВ, рефрактерных к лечению ГК. Препарат вводили 1 раз в месяц по 0.4 г/кг в течение 5 дней, общая продолжительность лечения составила 6-24 мес. Положительная динамика, проявляющаяся в увеличении уровня гемоглобина, комплемента, числа тромбоцитов (в 2 случаях) и снижении СОЭ, ЦИК и АНФ, отмечен у всех II больных. У пациентов с поражением почек уменьшилась протеинурия и увеличился клиренс креатинина. Побочные эффекты отсутствовали. Таким образом, по данным авторов, лечение IVIg позволяет контролировать активность болезни и снизить дозу ГК.

Сходные результаты получены N. I. Abdou и соавт. (1994), которые использовали IVIg в стандартной дозе для лечения 12 больных активной СКВ. На фоне лечения отмечена достоверная положительная динамика активности процесса: SLEDAI индекс активности снизился в среднем с 30 до 7 баллов, у половины больных удалось уменьшить дозу ГК на 50%. Кроме того, констатирована отчетливая положительная динамика уровня антител к ДНК и концентрации С3а анафилотоксина.

Имеются многочисленные  наблюдения,  свидетельствующие  об  эффективности  IVIg  в  отношении купирования отдельных проявлений заболевания, включая тромбоцитопению (W. P. Maier и соавт., 1990; E. J. T. Terborg и соавт., 1992), АФС (L. O. Carreras и соавт., 1989; R. Kaaja и соавт., 1993; D. Foley-Nolan и соавт., 1994; G. S. Sturfelt и соавт., 1990), цереброваскулит, проявляющийся психозом (A. Corveta и соавт., 1989; Y. Tomer и соавт., 1992; F. C. Hall и соавт., 1992), васкулитную нейропатию (T. P. Enevoldson и соавт., 1991; F. C. Hall и соавт., 1992) , рефракторное поражение кожи (D. Foley-Nolan, Н. С. Goot Н. С., 1994).

ПМ/ДМ

Эффективность IVIg при ПМ/ДМ продемонстрирована в нескольких неконтролируемых (C. M. Roifman и соавт., 1987; P. Cherin и соавт., 1991; B. Lang и соавт., 1991) и одном контролируемом (M. C. Dalakas и соавт., 1993) исследовании.

По данным M. Dalakas и соавт. (1993), у большинства ( у 9 из 12) больных ДМ на фоне введения IVIg наблюдалось существенное клиническое улучшение, которого не зарегистрировано в контрольной группе. При этом у 5 больных, которым проводились серийные мышечные биопсии, отмечалась положительная динамика иммуногистохимических нарушений, проявляющаяся в снижении экспрессии молекул класса I и II ГКГ и межклеточных молекул адгезии (ICАМ-1) на мембране миоцитов. Кроме того, выявлена регрессия воспалительных изменений и микроциркуляторных нарушений, а также исчезновение компонентов мембраноатакующего комплекса (С5-9) в пораженных сосудах (M. Basta и M. C. Dalakas, 1994).

Имеется несколько сообщений об эффективности IVIg при ювенильном ДМ C. M. Roifman и соавт., 1987; K. S. Barron и соавт., 1992). В одном исследовании IVIg в дозе 1 г/кг/день в течение 2 дней каждый месяц в течение 6 мес. назначали 5 больным, у которых сохранялась мышечная слабость, несмотря на длительную предшествующую терапию ГК и цитостатиками. На фоне лечения отмечена положительная динамика мышечной силы и снижение уровня креатинфосфокиназы, у всех больных удалось существенно снизить дозу ГК.

В другом исследовании IVIg (0.4 г/кг/день в начале в течение 4 дней подряд, а затем ежемесячно) использовали для лечения 6 больных ювенильным ДМ, резистентным к высоким дозам ГК (от 0.5 до 2мг/кг/день). У 5 пациентов удалось существенно снизить дозу ГК — в среднем с 23.5 до 9.5 мг/кг/день, у всех 6 больных отмечено снижение концентрации мышечных ферментов. По мнению P. Cherin, IVIg особенно эффективен у больных миозитом, достоверно связанным с вирусной инфекцией или индуцированным лекарственными препаратами. Кроме того, его следует использовать у лиц, которым противопоказано лечение ГК в высоких дозах (например, у больных пожилого возраста). Лечение IVIg не эффективно при ДМ, связанном с злокачественными новообразованиями.


Системные васкулиты

Недавно было предпринято открытое исследование эффективности IVIg у 14 больных гранулематозом Вегенера и микроскопическим полиартериитом, 9 из которых были рефрактерны к предшествующей терапии, а 5—не получали лечения, В течение 10-месячного наблюдения после завершения лечения обострение развилось у 2 больных, остальные для поддержания ремиссии нуждались в значительно меньших дозах ГК и цитотоксиков. Интересно, что уменьшение титров АНЦА после лечения коррелировало со способностью препарата IVIG блокировать активность антител in vitro (D. R. W. Jayne и соавт., 1992).

В другом исследовании, проведенном той же группой авторов (D. R. W. Jayne и соавт., 1991), IVIg использовали для лечения 7 больных системными васкулитами (без тяжелого гломерулонефрита), в сыворотках которых обнаружены АНЦА, в том числе 4 — гранулематозом Вегенера, 1 — ревматоидным васкулитом и 1 - микроскопическим полиартериитом. Препарат назначали в дозе 0.4 г/кг/день в течение 5 дней, У всех больных отмечено улучшение, причем в 6 случаях достаточно устойчивое. Через 2-3 нед. терапии наблюдалось уменьшение титров АНЦА, концентрации ОФБ. В течение 6-18 мес. наблюдения у 3 больных развилось обострение.

P. Tuso и соавт. (1992) сообщили о выраженном улучшении у 2 больных АНЦА-позитивным васкулитом и тяжелым гломерулонефритом, не отвечающих на ЦФ. Положительная клиническая динамика коррелировала со снижением титров АНЦА. Улучшение на фоне лечения IVIg описано также у 3 больных кожным васкулитом и у 1 — системным васкулитом (A. Antonelli и соавт., 1992), C. Richter и соавт. (1994) применили IVIg (30 мг/день в течение 5 дней) для лечения 15 больных с различными формами АНЦА-ассоциированных васкулитов, плохо отвечающих на стандартную терапию. У 6 человек отмечено улучшение, касающееся в первую очередь кожного синдрома, но не поражения глаз, почек и перикардита. Повторные курсы лечения также были неэффективны. Интересно, что в F (ab')2d IVIg in vitro эффективно блокировал активность АНЦА (антител к протеиназе 3), однако выраженность ингибиции не коррелировала с клинической эффективностью лечения.

Особенно широко используется IVIg при болезни Кавасаки — остром лихорадочном заболевании, встречающемся преимущественно у детей и характеризующемся диффузным воспалением слизистых, индуративным отеком кистей и стоп, полиморфной сыпью и негнойной шейной лимфаденопатией. Наиболее серьезным осложнением болезни Кавасаки является поражение сердечно-сосудистой системы с развитием аневризм коронарных и других крупных артерий, коронарного тромбоза, миокардита, перикардита, нарушений ритма сердца, поражения митрального клапана.

В многочисленных исследованиях было показано, что лечение IVIg приводит к достоверному снижению частоты развития аневризм коронарных артерий и быстрому исчезновению других признаков системного воспаления. При этом однократное введение 2 г/кг IVIg не уступает по эффективности стандартному курсу лечения, заключающемуся во введении препарата в дозе 400 мг/кг в течение 4 дней (K. Furusho и соавт., 1983; K. S. Barron и соавт., 1990; J. W. Newburger и соавт. 1991).

Другие заболевания

Недавно появилось сообщение об успешном применении IVIg в лечении 3 больных с редким аутоиммунным неврологическим заболеванием — синдромом "скованного человека" (stiff-man). Этот синдром характеризуется выраженной скованностью мышц туловища и конечностей, болезненными спастическими сокращениями и связан с гиперпродукцией антител к нейтротрансмиттеру у-аминобутириловой кислоты (E. W. Karlson и соавт., 1994).

Несколько контролируемых исследований посвящено оценке эффективности IVIg при так называемом синдроме хронической усталости (chronic fatigue syndrome) — заболевании предположительно вирусной природы, проявляющемся необъяснимой инвалидизирующей усталостью, лимфаденопатией, лихорадкой, другими неспецифическими симптомами, развивающимися на фоне разнообразных иммунных нарушений. По данным A. Lloyd и соавт. (1990), введение IVIg в дозе 2 г/кг/день 3 раза в течение месяца привело к достоверному улучшению клинических и иммунологических показателей. Однако результаты, полученные P. K. Paterson и соавт. (1990), свидетельствуют о неэффективности IVIg (1 г/кг/день через каждые 30 дней в течение 6 мес.) при этом синдроме.

Побочные эффекты

Терапия IVIg является относительно безопасным методом терапии, однако у отдельных больных развиваются побочные реакции, ограничивающие возможность дальнейшего лечения.

Наиболее часто наблюдаются побочные эффекты, зависящие от скорости инфузии препарата. К ним относятся головные боли, лихорадка, ознобы, затруднение дыхания, боли в животе и спине, умеренная гипотензия. Каждый больной имеет собственный уровень толерантности к скорости инфузии препарата, который следует тщательно оценивать при проведении терапии. Для уменьшения выраженности этих реакций показано профилактическое назначение НПВС, антигистаминных препаратов или небольших доз ГК.

Истинные анафилактические реакции при введении IVIg встречаются довольно редко. Они могут быть связаны с выработкой IgE-антител к IgA и особенно характерны для больных с селективным IgA-иммунодефицитом или общим вариабельным иммунодефицитом (A. W. Burks и соавт., 1986). У больных с гипогаммаглобулинемией описано развитие иммунокомплексного кожного васкулита, однако при аутоиммунных заболеваниях этого осложнения не наблюдалось.  Описано развитие симптомов, напоминающих асептический менингит (M. Casteels-Van Daele и соавт., 1990; S. P. Rao и соавт., 1992) и гемолитической анемии, связанной с присутствием агглютининов в препарате IVIg (A. G. Brox и соавт., 1987).

Особую потенциальную опасность представляет трансмиссия инфекционных агентов. Это наблюдается крайне редко, поскольку обработка плазмы и добавление различных предохраняющих веществ и полиэтиленгликоля в препарат иммуноглобулина подавляет инфекционную активность. Однако недавно появились сообщения о заражении вирусом гепатита С больных, которым проводили инфузии IVIg (R. Laser и соавт., 1994).

Важным фактором, лимитирующим возможность широкого использования IVIg в клинической практике, является высокая стоимость лечения. Цена препаратов IVIg, выпускаемых западными компаниями, колеблется от 25 до 100 долларов за грамм, в то время как терапевтическая доза препарата, используемая при аутоиммунных заболеваниях, составляет 2 г/кг/мес. Таким образом, стоимость месячного курса лечения одного больного достигает 5000 долларов.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5210 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4315 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4274 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология