Витамин E, D. Пентоксифиллин

11 Июня в 22:57 1867 0


Витамин E

Витамин E (атокоферол) — представитель семейства веществ, называющихся токоферолами, состоящих из полностью насыщенной 16-углеродной фитоновой цепи, соединенной 2-метил, 6-хроманоловым ароматическим кольцом. В зависимости от степени и места метилирования хроманолового кольца могут образовываться различные типы токоферолов, из которых наиболее мощной биологической активностью обладает атокоферол.

Витамин Е обладает антиоксидантной активностью (C. W. Burton и K. U. Ingold, 1989): предотвращает неконтролируемое перекисное окисление мембранных липидов и влияет на образование промежуточных продуктов циклооксигеназного и липоксигеназного каскадов. Продемонстрированы разнообразные иммунные эффекты (a-токоферола, проявляющиеся в усилении клеточных и гуморальных иммунных реакций (R. P. Tergendy, 1989), и цитопротективное действие, связанное со способностью витамина Е действовать как скавенджер реактивных кислородных радикалов, стабилизировать мембраны, препятствуя их перекисному окислению (C. K. Chow, 1991).

Кроме того, витамин Е ингибирует индуцированное различными агонистами прилипание моноцитов к ЭК, что связывают с подавлением экспрессии Е-селектина (R. Faruqi и соавт., 1994).

Проведено двойное слепое контролируемое исследование эффективности высоких доз витамина Е (541 ME 3 раза в день) в сравнении с 150 мг диклофенака у 41 больного РА, в котором показана сходная эффективность и частота побочных эффектов обоих препаратов в течение 3 нед. терапии. Обсуждается роль витамина Е в реализации противовоспалительной активности рыбьего жира.

Витамин Е иногда применяется для лечения поражения кожи при дискоидной или системной красной волчанке. Препарат более эффективен при недавно развившемся поверхностном поражении кожи и при использовании его в больших дозах (8002000МЕ/день). Витамин Е дает положительный инотропный эффект, с особой осторожностью его следует применять у больных с артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Витамин D

При хронических воспалительных заболеваниях (туберкулез, саркоидоз, ревматоидный артрит) наблюдается локальная гиперпродукция 1,25-дигидроксивитамина Д (кальцитриол) (M. E. Hayes и соавт., 1989).

Кальцитриол проявляет следующие иммунные эффекты:
1. потенцирует ингибирующее действие ЦсА в отношении подавления Т-хелперов у больных PA (P. Gepner и соавт., 1989);
2. подавляет митогенез лимфоцитов (W. F. C. Rigby и соавт., 1984);
3. регулирует продукцию цитокинов, в том числе ИЛ-2 Т-лимфоцитами (A. K. Bhalla и соавт., 1986;
Rigby W. F. C. и соавт., 1987);
4. подавляет экспрессию HLADR и CD4 антигена моноцитами, и представление (презентирование) антигенов АПК (W. F. C. Rigby и соавт., 1990);
5. подавляет акцессорную функцию моноцитов (W. F. C. Rigby и M. G. Waugh, 1992);
6. подавляет развитие экспериментального адъювантного артрита (M. C. Boissier и соавт., 1989);
7. ингибирует синтез иммуноглобулинов Влимфоцитами больных СКВ (M. LinkerIsraeli и соавт., 1995).

Проведено 6месячное открытое исследование эффективности 1,25-дигидроксивитамина Д (Rocatrol,
Hoffman-LaRoche) у 10 больных псориатическим артритом (D. Huckins и соавт., 1990). Доза препарата вначале составляла 0.5 мг/день, затем она была увеличена (по 0.25 мг/день) до 2 г в день. На фоне лечения у 4 больных отмечено выраженное, а у 3— умеренное клиническое улучшение. У 2 больных развилась гиперкальциурия.

Гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ)

ГМ-КСФ — гликопротеин, обладающий способностью in vitro стимулировать пролиферацию и дифференцировку клетокпредшественников нейтрофилов, эозинофилов и макрофагов, а Г-КСФ — только гранулоцитов. Оба препарата получены в рекомбинантной форме и используют в клинической практике для лечения заболеваний, ассоциирующихся с нейтропенией.

Имеется несколько сообщений об успешном использовании ГМ-КСФ или Г-КСФ для лечения нейтропении у больных с синдромом Фелти (G. Joseph и соавт., 1991; J. S. Pixley и соавт., 1993; H. Markusse и соавт., 1990; T.Ito и соавт., 1992; H. Nielsen и J. Mejer, 1992; K. Bhalla и соавт., 1993), лейкопении у больных СКВ, связанной с использованием высоких доз ЦФ (I. Maldonato и соавт., 1994), и индуцированной препаратами золота нейтропении у больных PA (D. A. Collins и соавт., 1993).

Однако при РА на фоне лечения нормализация числа лейкоцитов иногда ассоциируется с обострением артрита (E. G. E. De Vries и соавт., 1991; M. Yasuda и соавт., 1994), коррелирующим с увеличением концентрации острофазовых белков и ИЛ-6. Имеются данные о благоприятном эффекте комбинированной терапии МТ и ГМ-КСФ при синдроме Фелти с СD4+Т-клеточной лимфопенией (Y. Hoshina и соавт., 1994).


Пентоксифиллин

Пентоксифиллин (3,7-Диметил-1-(5-оксогексил)-ксантин) обладает способностью подавлять активность фосфодиэстеразы, способствует накоплению цАМФ. Терапевтическая активность связана с сосудорасширяющим действием, уменьшением агрегации тромбоцитов, повышением деформируемости эритроцитов и снижением вязкости крови.

Появились сообщения о следующих иммуномодулирующих эффектах пентоксифиллина:
1. подавление высвобождения ФНО макрофагами (L. Morrone и соавт., 1994);
2. ингибирование in vitro пролиферативного ответа лимфоцитов здоровых и больных РА при стимуляции фитогемагглютинином и синтез ФНО-а (JM. Anaya и соавт., 1994);
3. подавление активации нейтрофилов за счет ингибиции синтеза ФНО-а при экспериментальной эндотоксемии (D. Van Leenan и соавт., 1993).

Кетотифен

Кетотифен — препарат, ингибирующий высвобождение медиаторов из тучных клеток и являющийся антагонистом гистамина.

Тучным клеткам придают большое значение в развитии ССД. Медиаторы тучных клеток (гистамин, гепарин и др.) дают профибротический эффект (H. M. Glaman, 1989). В ранней, воспалительной фазе ССД в коже обнаруживаются активированные фибробласты и увеличение содержания тучных клеток. Медиаторы тучных клеток способствуют пролиферации фибробластов и синтезу коллагена in vitro. Показано, что кетотифен подавляет развитие фиброза у линии мышей с плотной кожей, рассматривающихся как модель склеродермии (M. Walker и соавт., 1990).

Имеются данные об эффективности кетотифена у больных прогрессирующей ССД, резистентной к D-пеницилламину (B. L. Gruber и соавт., 1990). Проведено двойное слепое контролируемое исследование кетотифена у 24 больных ССД в течение 6 мес. (B. L. Gruber и L. D. Kaufmann, 1991). Больные получали 3 мг кетотифена 2 раза в день. Не отмечено существенных различий с плацебо по клиническим параметрам, функции легких и общей оценке состояния больных, кроме кожного зуда.

Лефлуномид (Leflunomid)

Лефлуномид (Hoechst AG Werk Kalle-Albert) — производное изоксазола, является пролекарством, метаболизирует в кишечнике и печени с образованием активного вещества А77 1726, обладающего противовоспалительной и иммуномодулирующей активностью (R. R. Bartell и соавт., 1993). Препарат сильно связывается с белком и имеет продолжительность полужизни около 15 дней. Стабильная концентрация в сыворотке на фоне постоянного приема достигается через 16 недель.

Механизм действия

1. подавление высвобождения гистамина тучными клетками и реактивных кислородных радикалов лейкоцитами
2. подавление прилипания лейкоцитов к ЭК
3. подавление миграции лейкоцитов в ткани
4. подавление ранних этапов активации Т-лимфоцитов за счет ингибиции экспрессии ИЛ2Р и рецепторов для трансферина на Т-лимфоцитах
5. подавление синтеза ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-4, ГМ-КСФ и ФНО-а Молекулярный механизм действия лефлуномида связывают с его способностью подавлять биосинтез пуринов и активность тирозинкиназы.

В экспериментальных исследованиях было показано, что лефлуномид подавляет развитие адъювантного и протеогликанового артритов (R. R. Barlett и соавт., 1985), оказывает благоприятный эффект на течение болезни у MRL/lpr мышей и у крыс с экспериментальным аутоиммунным тубулоинтерстициальным нефритом (G. H. Thomas и соавт., 1991), предотвращает синтез антител к ацетилхолиновым рецепторам и развития паралича у животных при экспериментальных аутоиммунных заболеваниях нервной системы.

Клинические испытания

Эффективность лефлуномида была продемонстрирована Z. Dorniian и соавт. (1993) в 6-месячном двойном слепом контролируемом исследовании у 402 больных активным РА. Установлено, что лечение препаратов в дозе 10 мг в день и 25 мг в день вызывает достоверное улучшение следующих параметров по сравнению с плацебо: суставной счет, количество отекших и болезненных суставов, общая эффективность по оценке врача и больного.

Побочные эффекты зависели от дозы и проявлялись болями в животе, расстройством стула, кожной сыпью, обратимой алопецией, похуданием. Безопасность и потенциальная эффективность лефлуномида (доза 5, 10 или 25 мг в день) по сравнению с плацебо была оценена у 350 больных РА в рамках фазы II клинических испытаний (B. Rozman и соавт., 1994). Длительность испытания составила 18 месяцев.

Продемонстрирована определенная эффективность и низкая токсичность препарата в дозе 20 мг в день. По данным В. Rozman и соавт. (1994) однократный еженедельный прием лефлуномида в дозе 100 или 200 мг по эффективности не уступает ежедневному приему препарата в дозе 10 и 25 мг в день.

Проводится фаза II клинических испытаний препарата HR 325, который химически сходен с активным метаболитом лефлуномида А77 1726.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5246 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4355 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4298 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология