Цитокиновые рецепторы и антагонисты цитокиновых рецепторов

10 Июня в 22:09 1013 0


Рецептор ФНО (ФНО: Fc) (Immunex, США)

Препарат представляет собой рекомбинантный ФНО-рецептор человека, состоящий из 2 идентичных цепей мономера р80 ФНО, соединенный Fc-66aaiai6ii IgG1 человека. Благодаря этому препарат имеет очень высокую авидность к ФНО-а.

W. Moreland и соавт. (1994) недавно представили результаты 1 фазы клинического испытания ФНО: Fс у 16 больных с активным РА, которые ранее не отвечали ни на один базисный противоревматический препарат. ФНО: Fс назначали вначале по 4, 8, 16 или 32 мг/м2 два раза в неделю в течение 4 нед. В целом по группе зарегистрировано достоверное улучшение большинства клинических показателей, а побочные реакции практически отсутствовали, за исключением небольшой сыпи в месте инъекции препарата.

DAB486 ИЛ-2 (Seragen, США)

DAB486 ИЛ-2 — молекула, полученная генноинженерным путем, состоящая из полипептидного фрагмента ( молекулярная масса 68 kD) ИЛ-2 и АДФ-рибозилтрансферазы дифтерийного токсина (D. P. Williams и соавт., 1987). Последний, связываясь с фактором элонгации 2, подавляет синтез белка. Эта гибридная молекула интернализуется в клетки, экспрессирующие высокоаффинные ИЛ-2Р и не реагирует с клетками, экспрессирующими низкоаффинные EE-2D (р55) и EE-2D с промежуточной аффинностью (р75).

Основным свойством DАВ486ИЛ-2 является цитотоксическая активность по отношению к клеткам, экспрессирующим высокоаффинные EE-2D. Поскольку последние экспрессируются на Т-и В-лимфоцитах, моноцитах и некоторых опухолевых клетках только после их активации, DАВ486ИЛ-2 селективно разрушает только активированные клетки иммунной системы. Предполагается, что элиминация только ИЛ-2Р-позитивных активированных клеток приводит к селективной иммуносупрессии, поскольку не затрагивает "покоящиеся" лимфоциты, клетки "памяти" и неактивированные лимфоциты.

L. Sewel и соавт. (1993) провели I/II фазы клинического испытания DAB486 ИЛ-2 (препарат вводили внутривенно в дозах 0.1, 0.07 или 0.04 мг/кг в день в течение 7 дней 19 больным РА, рефракторным к МТ). 13 больным проведен дополнительный курс лечения. Клинический эффект был зарегистрирован у 9 из 19 пациентов, получавших высокие/средние дозы DAB486HA-2.

Побочные эффекты включали повышение уровня печеночных ферментов (55%), тошноту и рвоту (30%), аллергические реакции и тромбоцитопению (5%). У всех больных была обнаружена продукция антител к препарату, которые, однако, не ослабляли его цитотоксической активности.



Недавно разработана улучшенная версия препарата — DAB389 ИЛ-2, который представляет собой более короткий пептидный фрагмент ИЛ-2, состоящий из 97 аминокислот. Установлено, что этот препарат обладает в 10 раз более выраженной цитотоксической активностью и аффинностью к EE-2D, имеет более широкий терапевтический индекс, чем DAB486 ИЛ-2.

В экспериментальных исследованиях продемонстрирована более высокая активность DAB389-ИЛ-2 на модели коллагенового артрита. Данные клинических исследований в рамках 1/11 фаз клинических испытаний также свидетельствуют об эффективности DAB398 ИЛ-2 при PA (K. L. Sewel и соавт., 1994) и о возможности комбинированной терапии DAB398 ИЛ-2 в сочетании с МТ (J. M. Kremer и соавт., 1994).

Растворимые ИЛ-2Р (ANAKIRA; Synergen, США)

Проведено 7-недельное двойное слепое контролируемое исследование рекомбинантного препарата ANAKIRA (20, 70 или 200 мг 7, 3 или 1 раз в неделю, а затем по 1 разу в неделю), в которое вошло 175 больных PA (G. Gampion и соавт., 1994). В целом отмечены эффективность препарата и удовлетворительная переносимость, причем ежедневное применение препарата было более эффективно, чем еженедельное. 25 больных выбыли из исследования: 13 — из-за побочных явлений, 12 — из-за отсутствия эффекта. Наиболее частой побочной реакцией было поражение кожи, которое послужило причиной отмены препарата у 8 больных.

Антагонист ИЛ-1Р (Synergen, США: Immunex Res., США)

Проведено двойное слепое контролируемое исследование рекомбинантной формы естественного антагониста ИЛ-1 рецептора у 175 больных PA (M. E. Lebsack и соавт., 1993). Лечение было прервано из-за неэффективности лишь в 6% случаев. Побочные реакции также отмечены лишь у 6% больных: у 3 пациентов — инфекция мягких тканей, у 1 — боли в грудной клетке, у 1 — простатит, у 1 — мочевая инфекция. Установлена оптимальная доза препарата: 20-200 мг 7 раз в неделю).

Drevlon и соавт. (1993) провели двойное слепое контролируемое испытание внутрисуставного введения препарата у 16 больных РА в дозе 25, 100, 250- или 500 мг. Зарегистрировано достоверное уменьшение окружности коленного сустава при введении дозы 250 мг, признанной оптимальной. Побочные эффекты в виде контактного дерматита развились только у 2 больных.

Е.Л. Насонов

Похожие статьи
  • 19.07.2013 5210 9
    Базисные противовоспалительные лекарственные средства

    Хотя этиология большинства воспалительных ревматических болезней остается неизвестной, основные механизмы патогенеза многих из них изучены достаточно подробно. Это и послужило основанием для разработки концепции базисной противовоспалительной (или "патогенетической") терапии.

    Лекарства в ревматологии
  • 10.06.2014 4315 19
    D-пеницилламин. Механизм действия

    Пеницилламин (3,3-диметилцистеин) — трифункциональная аминокислота, содержащая карбоксильные, амино- и сульфгидрильные группы и являющаяся аналогом естественной аминокислоты цистеина. Наличие асимметрически расположенного атома углерода позволяет пеницилламину существовать в виде D и L. Пени...

    Лекарства в ревматологии
  • 20.07.2013 4274 14
    Дексаметазон

    Основным молекулярным механизмом является регуляция экспрессии ряда генов на транскрипционном и пост-транскрипционном уровнях, а также не-геномные эффекты, проявляющиеся при использовании высоких доз глюкокортикоидов, которые проявляют биологическую активность за счет связывания с цитоплазматическим...

    Лекарства в ревматологии
показать еще
 
Клиническая фармакология